入侵细胞是病毒建立感染的第一步。通常，病毒首先通过与特定受体相互作用与细胞表面结合，然后通过固有的细胞内化途径内化。虽然不同病毒使用的结合受体不同，但内化机制在不同病毒中相对保守。因此识别新的保守进入因子和探索潜在机制对于开发阻断早期感染的广谱抗病毒药物至关重要。
RABV和SARS-CoV-2在组织嗜性和感染后的疾病方面完全不同，然而，两种病毒都可以通过代谢型谷氨酸受体亚型2（mGluR2）入侵宿主细胞。先前的研究表明，mGluR2是RABV的感染受体和SARS-CoV-2重要的内化因子，但对mGluR2是否促进RABV感染仍不清楚。此外，对mGluR2如何介导RABV和SARS-CoV-2的内化也需进一步研究。
近日，研究发现转铁蛋白受体1（TfR1）与mGluR2相互作用，并在同一网格蛋白的凹坑中与mGluR2和RABV内化。TfR1的敲除阻断激动剂触发的mGluR2的内化。重要的是，TfR1还可与SARS-CoV-2刺突蛋白相互作用，并且同样在SARS-CoV-2内化过程中发挥重要作用。相关研究以题为“Transferrin Receptor Protein 1 Cooperates with mGluR2 To Mediate the Internalization of Rabies Virus and SARS-CoV-2”在线发表于JOURNAL OF VIROLOGY。
研究人员分别对12只野生型小鼠和mGluR2基因敲除小鼠感染RABV。在感染RABV四周后，基因敲除小鼠全部存活而野生型小鼠均在3周内死亡。所有死亡的小鼠均呈现出典型的狂犬病症状，如身体震颤和后肢瘫痪等。采集存活的基因敲除小鼠的血清，发现RABV中和抗体呈阳性。这些结果强烈表明RABV使用mGluR2作为细胞受体在体内感染。随后研究人员对RABV在入侵宿主细胞时的哪个阶段涉及mGluR2进行实验，结果发现mGluR2沉默对不影响RABV与细胞的结合但却导致病毒内化的程度显著降低，表明mGluR2对于RABV的内化是重要的。
mGluR2属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，GPCR内吞作用的最佳表征途径是通过网格蛋白和动态蛋白依赖性过程。然而，活化的GPCR不会从头开始形成网格蛋白包被的凹坑。因此，很有可能其他能够启动新的内吞作用的宿主因子参与RABV的内吞。为了进一步明确mGluR2在RABV感染中的作用，作者进行了亲和纯化耦合质谱（AP-MS）、免疫共沉淀以及GST-pull down等一系列研究，发现并证实转铁蛋白受体1（TfR1）蛋白可以与mGluR2发生强烈的相互作用。
随后，研究人员通过多重免疫荧光和TSA染色实验证实TfR1、mGluR2和网格蛋白之间存在明确共定位，证明RABV、TfR1和mGluR1在同一网格蛋白中共同内化。
根据mGluR2也是SARS-CoV-2的内化因子这一研究结果，作者推测TfR1也可能影响SARS-CoV-2的内化。根据这一假设作者进行了后续的研究，结果表明在感染CoV-2 24h后细胞中TfR1 mRNA表达显著减少，而敲低fR1显著降低了上清液中的病毒滴度，这表明TfR1是SARS-CoV-2感染所必需的。进一步实验发现Tfr1可以与CoV-2 的S蛋白相互作用，有趣的是，作者发现TfR1还可以与ACE2相互作用。
综上所述，本研究发现并确定了RABV和SARS-CoV-2入侵宿主细胞的新机制（mGluR2-TfR1轴），并揭示了TfR1作为治疗RABV和SAR S-CoV-1的潜在靶点，为开发针对RABV和SAR S-CoV-2的治疗方法打开了新的大门。
本期编辑：小黄