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相关数据显示，全世界约有4.3%的人罹患抑郁症，其中发病风险最高的三个群体为年轻人群、孕产妇及老年人[1]。
在老年群体中，抑郁症是致残率最高的疾病，表现在脑功能的损伤和生活质量的下降，抑郁症也是老年痴呆症最常见的征兆[2]。
老年抑郁症不仅影响患者日常睡眠，还严重影响患者日常生活，尤其是难治性老年抑郁症，如果诊治不及时，极易诱发心身疾病。
研究表明，在抑郁障碍患者中，有20%-30%经抗抑郁药物治疗无效或效果不佳，属于难治性抑郁[3]。针对难治性抑郁症，目前常用的策略主要是换用其他不同的抗抑郁药物，或者增加其他类别的药物。然而，哪种疗法更有效还有待进一步研究。
近日，圣路易斯华盛顿大学的精神病学教授Eric J. Lenze团队，在顶级医学顶刊New England Journal of Medicine发表了最新研究成果[4]。
他们发现在难治性老年抑郁症的治疗中，与改用其他抗抑郁药物相比，增加阿立哌唑（一种抗精神病药，主要用于治疗精神分裂症）效果更好，可以显著改善患者的幸福感，缓解抑郁发生率。
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这项为期2年10个月的两步、开放性试验共纳入了742名60岁以上的难治性抑郁症患者，所有参与者的九项患者健康问卷（PHQ-9）得分均大于等于10（0-27分，得分越高，抑郁症状越严重）。
共有619名难治性抑郁症患者参与第一步试验，平均年龄为69.3岁，女性占比66.7%。在第一步试验中，患者被随机分配到使用阿立哌唑增强组（211例）或安非他酮增强组（206例）或由当前药物改用安非他酮组（202例）。
在第一步试验中病情没有缓解或不符合第一步治疗条件的患者参与第二步试验，第二步试验共纳入248名患者，平均年龄为68.5岁，女性占比69.8%。患者被随机分配给锂增强组（127例）或由当前药物改用Nortrilen（去甲替林）组（121例）。
两步试验的分组情况及患者特征
Lenze等人首先评估了不同治疗方案对老年难治性抑郁症患者的有效性。
主要有效性结果为根据美国国立卫生研究院积极情感与总体生活满意度子量表量化的心理健康情况（分数越高，幸福感越高），次要有效性结果为根据MADRS抑郁量表量化的抑郁情况和患者的社会参与、身体功能变化情况。
在第一步试验中，接受阿立哌唑增强组治疗的患者心理健康评分较基线增加4.83分，安非他酮增强组患者的心理健康评分增加了4.33分，由当前药物改用安非他酮的患者心理健康评分增加了2.04分。
阿立哌唑增强组比改用安非他酮组心理健康评分多增加2.79分（P=0.014，具有显著性差异），安非他酮增强组与改用安非他酮组之间心里评分增加的差异为2.29点（P=0.049，无显著性差异）。上述结果表明相比于由当前药物改用安非他酮，阿立哌唑增强治疗对老年难治性抑郁症的治疗效果更好。
在第二步试验中，接受锂增强治疗的患者心理健康评分较基线增加3.17分，而改用去甲替林患者的心理健康评分增加2.18分，二者并没有显著性差异。
就抑郁情况的缓解程度来看，与改用安非他酮组相比（抑郁缓解的百分比为19.3%，MADRS评分降低了4.14），阿立哌唑增强组患者抑郁缓解的百分比为28.9%（HR=1.50），MADRS评分降低了7.60；安非他酮增强组患者抑郁缓解的百分比为28.2%（HR=1.49），MADRS评分降低了7.23。
不同治疗方案对老年难治性抑郁症患者的有效性
在第二步试验中，锂增强组患者抑郁缓解的百分比为18.9%，MADRS评分降低了4.63；改用去甲替林患者的抑郁缓解的百分比为21.5%（HR=0.84），MADRS评分降低了5.33。
上述实验结果表明，相比于由当前药物改用安非他酮，阿立哌唑增强以及安非他酮增强对于老年难治性抑郁症更有效，缓解抑郁的效果更好。也就是说，对于老年难治性抑郁症而言，相比于“换药”，“加药”的治疗效果更好。而锂增强和改用去甲替林这两种方案对于老年难治性抑郁症的疗效类似。
接下来，Lenze等人进一步评估了不同治疗方案对老年难治性抑郁症患者的安全性。主要安全性结果患者服药期间的跌倒情况评估，主要指标包括滑倒或绊倒，失去平衡，落在地板或地面或较低的水平上，以及跌倒是否导致受伤。
在第一步试验中，阿立哌唑增强组患者的跌倒率为0.33，安非他酮增强组患者的跌倒率为0.55，改用安非他酮组患者的跌倒率为0.38。
不同治疗方案对老年难治性抑郁症患者的安全性
具体而言，与切换到安非他酮组相比（总体严重不良事件发生率为0.12），阿立哌唑增强组的总体严重不良事件发生率为0.07（HR=0.59），安非他酮增强组的总体严重不良事件发生率为0.08（HR=0.61）。
在第二步试验中，锂增强组患者的跌倒率为0.47，而改用去甲替林组的跌倒率为0.38（HR=1.22），严重不良事件发生率分别为0.10和0.09（HR=1.30）。
总体而言，接受“加药”治疗的老年难治性抑郁症患者和接受“换药”治疗的老年难治性抑郁症患者的不良事件和严重不良事件的发生率类似。
值得注意的是，即使在跌倒风险最低的组（阿立哌唑增强组），0.33的跌倒率意味着在大约10周的治疗期间，每3名患者就有1例跌倒，因此在老年难治性抑郁症的诊疗过程中应特别注意老年人发生跌倒。
综上所述，这项研究表明，对于老年难治性抑郁症，相比于“换药”，“加药”的疗效更好，安非他酮增强与阿立哌唑增强对于老年难治性抑郁症的有效性在数值上相似，均显著高于改用安非他酮，但是安非他酮增强与更高的跌倒率相关。
因此，综合有效性和安全性来看，对于老年难治性抑郁症患者来说，阿立哌唑增强治疗可能是一种更好的整体抗抑郁策略。
参考文献：
[1] DILLON D G，PIZZAGALLI D A. Mechanisms of memory disruption in depression［J］． Trends Neurosci，2018，41( 3) : 137-149．
[2] Davide Cappon, Tim den Boer, Caleb Jordan, Wanting Yu, Eran Metzger, Alvaro Pascual-Leone,Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) for Geriatric Depression, Ageing Research Reviews,2021,101531,ISSN 1568-1637.
[3] 杨树芬 , 杨立身 , 夏永兵 , 等 . 阿立哌唑联合舍曲林对精神分裂症合并抑郁患者的疗效 . 中国全科医学 , 2018, 21(2):231-232.
[4] Lenze EJ, Mulsant BH, Roose SP, et al. Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression [published online ahead of print, 2023 Mar 3]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2204462.
责任编辑丨BioTalker