2023年3月14日,施维雅(“Servier”)宣布,在研药物vorasidenib在治疗残留或复发IDH突变低级别胶质瘤患者的3期INDIGO临床试验,已经达到无进展生存期(PFS)的主要终点和下一次干预时间(TTNI)的关键次要终点。这是20多年来低级别胶质瘤治疗的首次重大突破。
Vorasidenib 是一款突变 IDH1 和 IDH2 蛋白的双重抑制剂,为潜在“first-in-class”药物,有望成为IDH突变低级别胶质瘤的首个靶向疗法,并获得FDA快速通道认证。
INDIGO是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,比较了vorasidenib与安慰剂对残余或复发性2级胶质瘤伴有IDH1或IDH2突变且接受手术作为唯一治疗方法的受试者的疗效。详细的3期试验结果将在即将举行的医学会议上公布。
根据Clinical Cancer Research刊登的数据,在一项I期临床试验中评估了vorasidenib在IDH1/2突变的实体瘤患者中的安全性和疗效。结果显示:vorasidenib具有良好的安全性,且剂量限制性毒性是可逆的;18%非增强胶质瘤患者有客观缓解,其中1例部分缓解和3例轻微缓解。非增强胶质瘤患者的中位PFS为36.8个月,增强胶质瘤患者的中位PFS为3.6个月。此外,在非增强胶质瘤患者中能够观察到肿瘤持续缩小。
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是参与三羧酸循环的重要酶,催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG) ,此反应是三羧酸循环的限速步骤;IDH 有三种亚型,其中,IDH1 定位于细胞质和过氧化物酶体中;IDH2 和IDH3 都存在于线粒体中。其中,IDH1 和IDH2的突变与80%以上的低级别胶质瘤和20 %的急性髓细胞白血病(AML)相关。
图片来源:Molecular Genetics & Genomic Medicine
据不完全统计,目前在研的IDH药物约30余种,其中以IDH1抑制剂居多。除此以外,IDH1和IDH2突变还可能发生于胆管癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌及结肠癌等。根据2022年6月发表于Nature子刊的一篇文章,随着对IDH1研究的不断深入,IDH1抑制剂可能会成为治疗胰腺癌的重要靶点。
关于低级别胶质瘤
低级别胶质瘤是世界卫生组织神经系统肿瘤分类中的一级胶质瘤和二级胶质瘤。其中,一级的胶质瘤,主要包括毛细胞型星形细胞瘤、黄色瘤型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、室管膜下瘤等病理类型;二级的胶质瘤,主要包括弥漫型星形细胞瘤、弥漫型少突胶质、细胞瘤、弥漫型的少突星形,胶质细胞瘤等病理类型。
作为一类不常见的中枢神经系统原发性肿瘤,低级别胶质瘤通常处于休眠状态,但大部分肿瘤最终会演变成致命性的高级别肿瘤而导致患者死亡。目前最常采取的手段是进行手术切除,并在术后附加治疗(化疗+靶向药)。
据不完全统计,目前针对低级别胶质瘤开发的药物约十余种,除化疗药替莫唑胺外,尚未有靶向药物获批。
参考资料
1、公司官网
2、Limited nutrientavailability in the tumor microenvironment renders pancreatic tumors sensitiveto allosteric IDH1 inhibitors[J]. Nature Cancer, 2022, 3(7):852-865.
查看原图 12K