编者按：三阳性乳腺癌（HR+、HER2+，triple positive breast cancer,TPBC）大约占所有乳腺癌的10%。其肿瘤细胞的生物学行为及对治疗的反应不同于单纯HER2阳性或ER阳性者，存在着很大的异质性。目前对于伴HR+的HER2+乳腺癌的最佳新辅助/辅助治疗方案是什么仍存在争议，相关指南与共识中并未单独列出，只是遵循HER2+亚型给予靶向联合化疗的推荐，例如TCHP、EC-THP或THP等。对于接受新辅助治疗者若术后有残余病灶，辅助治疗方案推荐更是针对两条通路分别制定。我们能否有效利用ER和HER2的靶向治疗，而率先在这部分患者中实现无化疗的治疗模式呢？
西德研究组的ADAPT系列研究中的ADAPT TP、ADAPT TPⅡ，就是针对三阳性患者进行的新辅助治疗不同治疗方案的尝试，目的在于找到此类患者的最适早期治疗方案，真正鉴别出可以安全豁免化疗的人群。2017年公布的ADAPT TP结果显示，4个周期的T-DM1+/-内分泌治疗（ET）后，pCR率能达到40%。在2021年ESMO大会上公布了ADAPT TP研究中接受不同方案、得到不同肿瘤缓解和生存结局者生物标记物的情况（https://mp.weixin.qq.com/s/gpvbtXAJSxt-SFSY_2Lnsw）。而2023年2月Journal of Clinical Oncology杂志发表了WSG-ADAPT-TP试验的次要研究终点：5年的生存结局。
入组患者特征及研究方法
375例HR+/HER2+EBC患者（临床分期Ⅰ-Ⅲ）被随机分配到12周的T-DM1+/-内分泌治疗（ET）或曲妥珠单抗+ET q3w（比例1：1：1）。中位年龄为51岁，182名患者（49%）为绝经前状态。296例（80%）患者为组织学分级3级，107例（29%）为淋巴结阳性。40.0%的患者为临床分期1期疾病（cT1和cN0）（表1）。达到病理学完全缓解（pCR）的患者均允许豁免辅助化疗（ACT）。本次发表的论文报道了次要生存终点和生物标志物分析。对至少接受一次治疗的患者进行了分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法、双侧对数秩统计和COX回归模型对淋巴结和绝经状态进行分层。P值＜0.05被认为具有统计学意义。
表1.患者特征
研究结果
（1）总pCR率为39.9%，T-DM1组：42.9%，T-DM1+ET组：53.2%，曲妥珠单抗+ET组：23.4%。
（2）各治疗组之间的五年iDFS率是相当的（T-DM1组：88.9%；T-DM1+ET组：85.3%；曲妥珠+ET组：84.6%）。不管是否依据pCR、雌激素受体状态、年龄和组织学分级调整的iDFS在各治疗组之间没有显著差异。同样，就5年DDFS率和OS率而言，各治疗组之间没有显著差异。
△未分层治疗组的5年（A）iDFS，（B）DDFS和（C）OS率。
（3）在117例pCR和241例non-pCR组中，iDFS事件分别为8例（6.8%）和38例（15.8%），DDFS事件分别为5例（4.3%）和27例（11.2%）。3例pCR（2.6%）患者死亡，16例non-pCR患者（6.6%）死亡。与non-pCR相比，pCR与iDFS事件（unadjusted HR，0.40；95%CI：0.18～0.85）和DDFS事件（unadjusted HR，0.35；95%CI：0.14～0.91）的低风险相关。具有ypT1a/ypN0（n=33，0个事件）的non-pCR患者也具有良好预后。（pCR或near pCR的iDFS与其他相比：HR，0.25；95%CI：0.12~0.55；P＜001)。在所有患者中，pCR也与OS的改善有关。
△（A）iDFS和（B）pCR患者的DDFS和（C）根据ACT给药的pCR患者的iDFS
（4）在117例pCR的患者中，76例（65%；T-DM1：n=31，T-DM1+ET：n=31，曲妥珠单抗+ET：n=14）接受了ACT治疗，大多数患者接受了以蒽环类药物为主的化疗（90.8%）。除年龄（中位数，50岁vs 56岁；P=0.005）外，接受ACT和未接受ACT患者的基线特征一致。pCR后豁免ACT并不影响iDFS。
（5）在多因素分析中，只有pCR和临床淋巴结状态与iDFS显著相关。淋巴结阳性患者发生iDFS事件的风险是淋巴结阴性患者的2.3倍（HR，2.36；95%CI：1.2～4.34）；non-pCR对iDFS的不利影响也证实这一结果。Ki67/低细胞密度早期应答者和无应答者发生远期生存事件的风险相似。
（6）PD-L1免疫细胞评分1-3，肿瘤中心CD8高表达（mRNA和/或免疫组织化学），以及Luminal-A亚型与所有患者和/或T-DM1治疗患者的iDFS和/或DDFS改善相关；间质肿瘤浸润性淋巴细胞（sTILs）不能预测预后。此外，根据我们对PIK3CA基因突变对pCR的影响的分析，在接受T-DM1治疗的患者中，PIK3CA基因突变与较差的iDFS和DDFS相关，但交互作用试验并不显著。无论是在整个队列中还是在T-DM1组中，集中评估的HER2表达（mRNA和/或免疫组织化学）均不是预后因素。对单基因表达（mRNA）的详细研究表明，ESR1和CD8是改善iDFS的最显著标志物，Survivin/BIRC5是降低iDFS的最显著标志物；这些基因的相关性较弱。在一个调整了年龄，绝经状态，临床肿瘤淋巴结分期和pCR的多因素分析中，包括ESR1，CD8和BIRC5的多基因评分的表达按中位数分界对独立于pCR，年龄，N和T分期的iDFS具有预后意义。
研究结论
HR+/HER2+早期乳腺癌患者通过12周的无化疗降阶梯新辅助方案取得pCR而豁免术后辅助化疗者也可得到良好生存。尽管T-DM1+ET的pCR率高于曲妥珠+ET，但由于non-pCR后的强制性标准化疗，所有治疗组的结果相似。WSG-ADAPT-TP试验证明，在HER2+EBC患者中进行这种降阶疗法是可行和安全的。基于生物标志物或分子亚型的患者筛选可能会增加全身性免化疗的HER2靶向治疗的疗效。
点评与思考
无论是早期还是晚期乳腺癌，HER2+有了HR+陪伴后，靶向治疗的最佳搭档究竟是化疗还是内分泌治疗，尚无定论。HER2+HR+乳腺癌（三阳性乳腺癌，TPBC）其实是一种非常特殊类型的乳腺癌。较HER2+HR-乳腺癌相比，由于其不同的基因表达谱和不同的耐药机制，导致易感人群、病理特征及复发风险都存在很大差别。HR表达量越高患者从抗HER2靶向治疗获益越少，很难说清楚这种现象究竟是来源于两通路的相互干扰，还是从源头上就完全是两种不同的驱动机制。对于TPBC，目前的诊疗规范依然是先靶向联合化疗，再靶向联合内分泌治疗。
目前在新辅助阶段尝试对TPBC行靶向联合内分泌治疗的临床研究，例如ADAPT TP、ADAPT TP II、PerELISA、PREDIX HER2等都遇到了一个难题，在评价术前短期疗效观察窗时的替代指标究竟是什么。因为上述临床研究中得出的相似结果是，当内分泌治疗取代化疗与靶向治疗配伍时，pCR率往往不高，但长期生存却不差。所以问题就来了，当患者经过了靶向联合内分泌治疗有残余病灶存在时，术后应如何制定辅助强化治疗呢？另一方面，若患者靶向联合内分泌治疗达到了pCR时，术前未用的化疗是否应该在术后补充上呢。
从ADAPT TP研究本次公布的结果中，我们看到pCR的确和较好的iDFS和DDFS相关，同时也与OS的改善相关。这说明短期疗效较好的人群，在长期生存中也得到了获益。但更重要的是，117例pCR患者中，有41例并未在术后接受ACT（主要为蒽环类药物），而这部分人群与接受ACT的人群的iDFS相似（92.1%vs 93.0%）。这两组患者除年龄外，其基线特征是均衡的。这就意味着对于达到pCR的人群，术后再追加的化疗对于5年生存并没有提高。
但还需注意到ADAPT TP研究入组人群以cT1-2N0肿瘤负荷小的中低风险人群为主，因此对于TPBC肿瘤负荷较小者，豁免化疗的方案或许是安全可行的，但对于负荷较重的高风险人群，COMPASS-HER2研究也许会在不久的将来给出线索。而non-pCR者，由于术后追加了化疗，在三组中也未看到5年生存上的差异。说明对于TPBC者只要在术后补充了化疗，即使新辅助治疗阶段豁免化疗的方案未达pCR，也可取得与传统方案相似生存时间的治疗效果。
T-DM1作为率先在乳腺癌领域试水的抗体化疗偶联类药物（ADC），可以说，这几年的路走得不是很顺利，前有曲帕双靶提供稳健可靠的妥妥早期治愈，后有T-DXd二代ADC神奇的晚期横跨六线的功效，身旁又来了奈拉替尼、吡咯替尼等一串葫芦娃替尼兄弟。若不是KATHERINE研究的结果公布在先，可能早就在抗HER2的江湖上销声匿迹了。尽管DM1也是一种抗微管的细胞毒药物，但因为有了曲妥珠单抗的连接，既保证了其循环稳定性又满足了DM1在效应肿瘤细胞中的有效释放，堪称“巡航高能导弹”。自然，巡航高能导弹一经问世，不但背上沉重的强化治疗的包袱（KATHERINE、KALTLIN研究），也被给予了单药覆盖早期复发风险的期望（KRISTINE、ADAPT研究）。因此，目前该药的生存之道是亟需通过转化医学的结果找到适应人群的生物标记物。
有临床研究提出PIK3CA突变似乎与T-DM1获益有关。但从ADAPT TP的研究结果中看到，在T-DM1单药试验组，存在PIK3CA基因突变与较差的iDFS和DDFS相关，但交互作用试验并不显著。无论是在整个队列中还是在T-DM1组中，集中评估的HER2表达（mRNA和/或免疫组织化学）均不是预后因素。所以至少在ADAPT研究中并未看到T-DM1可以作为一个优先选择的抗HER2靶向药物用于早期PIK3CA突变的TPBC者。尽管在KRISTINE研究的HR+/HER2+亚组中，T-DM1+帕妥珠单抗组和多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组达到了相似的pCR率和相似的侵袭性无病生存率（iDFS）；在KATHERINE研究中辅助强化了所有亚组的non-pCR人群的长期生存。但，T-DM1的Mr.Right究竟是谁，依然无解。
ADAPT TP研究的5年生存结果，究竟是TPBC者豁免化疗的开路先锋？还是T-DM1的救命稻草？我认为两种说法都不太恰当，这样一个小样本的II临床存在很多缺陷：次要研究终点不但没有统计学效能，而且由于样本量小，甚至无法完成亚组分析，研究后续强化的辅助化疗也并未统一等等。但不得不承认ADAPT TP其实是给了未来一个“概念性”的信号，即对于HR+/HER2+双通路激活乳腺癌的降阶梯免化疗这条路是可行且安全的。谁是这场革命的“受益者”？基线的免疫原性、PD-L1、CD8、Luminal-A亚型、ESR1和Survivin/BIRC5这些生物学标志物？抑或是基于这些基因所建立的多基因评分？谁，又是这场革命的“终结者”，T-DM1？抑或是T-DXd。未完待续～
王心怡
大连医科大学2021级研究生
第十届中国大学生医学技术技能大赛冠军
王嘉 教授
副主任医师 研究生导师
大连医科大学附属第二医院乳腺外科副主任
日本国立鹿儿岛大学医学博士
日本国立九州大学医学博士后
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
辽宁省医学会乳腺外科分会常委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
主持日本及国家级省级科学基金六项，以第一作者或通讯作者发表SCI文章二十余篇，影响因子150余分。参与编写《中华医学会外科学分会乳腺外科临床实践指南2022版》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2022版》。获2021年辽宁省科技进步二等奖、2021年度大连市首届青年科技创新大赛一等奖、2021年度大连市妇女研究课题成果一等奖。