组织激肽释放酶（TK）补充治疗在脑血管领域有着广泛应用前景。越来越多的研究发现TK成为缺血性卒中发生、发展的生物标记物所带来的学术价值，同时也具有治疗多种血管相关疾病的潜在价值，这种发现为科学家和临床工作者们提供了更深入地了解疾病机制并开发更有效的治疗方案的机会。
为了进一步提高我国脑血管疾病诊疗水平和研究能力，积极推动我国脑血管疾病规范化防治，第二十二次中国脑血管病大会于3月25日成功举办，本次会议邀请了国内外著名脑血管病专家和神经病学临床专家参加，会议内容重点涉及脑血管病的各个领域，包括基础研究、病因、危险因素及病理生理机制研究、预防、诊断与治疗、康复实践与研究等，并采取丰富多样的形式进行交流。在第三会场学术专场（一）中，中国医学科学院北京协和医院的彭斌教授担任主持人，首都医科大学附属北京天坛医院的赵性泉教授带来一场主题为《组织型激肽释放酶和缺血性卒中再认识》的精彩演讲，深入浅出地介绍了TK在缺血性卒中中的作用和机制。
第二十二次中国脑血管病大会现场
首都医科大学附属北京天坛医院 赵性泉教授主持大会开幕式
TK与缺血性卒中再认识：TK为AIS治疗注入新的活力
中国医学科学院北京协和医院 彭斌教授主持学术专场
赵性泉教授主题报告
赵性泉教授指出，历经一个多世纪的探索，研究者们发现，激肽释放酶-激肽系统（KKS）是机体重要调节系统，参与多种生理和病生理过程，其中， TK是发挥心脑血管保护作用的物质。近年来，多项研究显示TK水平可用于预测缺血性卒中的风险，内源性TK水平与缺血性卒中复发呈负相关，而较高的TK水平则预示着较低的卒中复发和良好的生存预后。
那么在急性缺血性卒中发生过程，TK到底扮演了一个什么样的角色？
基础研究发现，急性缺血性卒中（AIS）发生后，TK通道快速开启，在48小时内产生两个非常重要的作用。其一是促进微循环，其二是改善神经耦合，这能够促使机体侧支循环快速开启，从而改善血流灌注，达到挽救缺血半暗带的目的。因此，在AIS发生后，应立即采取TK补充治疗，改善血流，挽救缺血半暗带。
TK参与调节急性缺血性卒中多个病理生理过程
在缺血性脑卒中治疗中，给予TK补充治疗有着显著的作用。一方面，TK能够通过B2R激活PI3K/AKT信号通路，促使HIF-1α进入细胞核，从而上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和血管内皮生长因子（VEGF），以此来介导神经血管耦合，保护神经血管单元，实现预防脑卒中和改善缺血性脑卒中患者预后的治疗目标；另一方面，TK主要通过激活B2受体，靶向扩张缺血区血管，发挥改善血流和保护神经血管的作用。
在动物试验中，检测到了与之相匹的结果。一项动物实验的免疫组织化学染色结果显示，激肽B2受体在小鼠脑中组成性和广泛表达。在缺血2小时后，B2受体在显示缺血损伤迹象的细胞中上调，并且在缺血后24小时的半暗带中持续上调。研究表明，B2受体只在缺血半暗带区域表达上调，而正常区域不受影响。这意味着TK只对缺血部位的血管产生扩张作用，不会发生盗血现象，具有靶向性，能够快速开通侧支循环。
另有一项动物实验显示，缺血后TK活性明显增高，在再灌注后2h达到高峰，随着再灌注时间延长，TK活性明显下降，到再灌注后24h回到基线水平。不过，激肽B2受体则是在再灌注48后小时达到高峰，并且在第7天仍高于缺血前水平。这提示TK与B2受体浓度代偿趋势不匹配，因此需要及时补充TK水平。
总而言之，TK参与AIS发病后多个环节，在缺血后，应及时补充TK水平，促进侧支循环建立和神经血管耦合改善。
TK对缺血性卒中的治疗价值探讨
日本一项研究表明，AIS患者在使用尤瑞克林30分钟后，即可达到最大血浆浓度，并迅速扩张小血管、开放二级侧支循环，从而改善脑血流。在2016年，冯加纯教授团队对30例患者进行了非随机、对照研究。其中，18例患者接受常规治疗并加用每日一次的尤瑞克林静脉滴注，连续7天；而12例患者仅接受常规药物治疗。在发病后的第1天和第14天，研究者利用灌注加权成像（PWI）评估了脑血流量（CBF）和平均通过时间（MTT）等指标。结果表明，在接受尤瑞克林治疗的患者中，CBF的提高显著高于对照组，MTT也显著缩短，28%的受试者出现了血运重建（对照组为8%）。因此，可以得出结论：尤瑞克林可显著改善急性缺血性脑卒中患者的脑血流灌注。
无独有偶，韩璎教授团队同样对尤瑞克林挽救缺血半暗带做了临床试验探索，该随机对照研究纳入急性大脑中动脉（MCA）脑梗死患者40 例，分为尤瑞克林治疗组和对照组，每组各20例，治疗组在常规治疗的基础上加用尤瑞克林治疗，对照组仅接受常规治疗。在治疗前1天、治疗后第7天和第30天，两组患者接受了扩散加权成像（DWI）和灌注加权成像（PWI）图像的采集，并通过对比剂增强MRA（CE-MRA）对治疗前后梗死周围区软脑膜侧支循环建立情况进行了比较。结果显示，在尤瑞克林治疗后，缺血半暗带区的局部脑血流量（rCBF）显著改善（P=0.005），并且在用药治疗7天和30天后，显著提高软脑膜侧支循环血管建立评分（P＜0.05）。可以看出，尤瑞克林治疗可持续30天促进二级侧支循环建立，改善脑血流灌注。
此外，尤瑞克林联合血管内机械取栓治疗急性缺血性脑卒中大血管闭塞患者，可降低患者的病死率、致残率，且安全性良好。
尤瑞克林联合血管内机械取栓降低AIS患者病死率、致残率，安全性较好
2020年一项荟萃分析进一步验证了尤瑞克林的疗效及安全性。9项临床研究数据显示，与对照组相比，人尿激肽原酶注射液（HUK）组临床疗效更好（RR，1.30；95%CI，1.21-1.41；Z=6.63，P < 0.00001）；16项研究显示HUK组美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分显著优于对照组（16项研究；MD，–1.65；95%CI，-2.12~-1.71；Z=6.84，P < 0.00001）。
后续尤瑞克林的临床Ⅳ期研究显示，大部分经治患者（74.4%）能够获得较好的90天功能预后，并且尤瑞克林可以降低缺血性卒中复发率，90天的累积复发率仅为2.5%。此外，多项临床研究汇集后发现，尤瑞克林对合并糖尿病的急性脑梗死患者表现出更为显著的疗效；对伴有高血压的患者，尤瑞克林更能促进其康复转归。
赵教授总结道，200多项临床研究证明了尤瑞克林的疗效和安全性，未来，在其神经功能保护、改善神经功能等方面值得进一步探索，从而更好地帮助临床医生做出治疗决策，为广大AIS患者带来福音。
会议尾声，彭斌教授为本次会议做出总结。他强调，TK的临床研究已经取得了令人瞩目的进展，但仍需要进一步扩大研究范围和深化研究内容。彭斌教授希望未来TK的临床研究可以全面开花，包括联合治疗、风险预测、不同人群疗效和安全性探索等方面的研究。这些努力将进一步提高TK的临床应用价值，为更多患者带来实际获益。最后，彭斌教授再次感谢所有参会人员的贡献和支持，期待未来更多的交流和合作，共同推动医学科技的发展，为人类健康事业做出更大的贡献。