下丘脑弓状核(ARC)被认为是引起减肥体重反弹的关键脑区。ARC神经元的突触输入在热量缺乏时发生可塑性变化：突触前末梢神经递质释放的变化、突触的形成和消失。瘦素、饥饿素、雌激素和糖皮质激素在重塑ARC突触结构和改变突触输入强度中发挥重要作用。
ARC接收来自下丘脑室旁核(PVH)，背侧内侧下丘脑(DMH)，终纹床核，孤束核的突触输入。ARC神经元群中与驱动饥饿感最密切相关的是AgRP神经元：禁食能激活该神经元群，抑制AgRP神经元可以减少能量缺乏状态下的食物摄入。
2023年3月23日德国马克斯·普朗克代谢研究所Henning Fenselau研究人员在Cell Metabolism杂志上发表文章揭示了在限制饮食后可激活PVH-TRH神经元，增强AgRP神经元兴奋性突触输入传递功能，最终使得体重减轻后，又重新回升。
1
禁食增强AgRP神经元兴奋性输入
病毒示踪实验发现ARC-AgRP神经元接受来自于PVH脑区促甲状腺素阳性神经元（PVH-TRH）和DMH脑区兴奋性神经元输入（DMH-Vglut2）。离体脑片实验发现光激活PVH-TRH→ AgRP或DMH-Vglut2→ AgRP均能诱发自发性兴奋性突触后电流。而在禁食后能够促进光激活PVH-TRH→ AgRP诱发自发性兴奋性突触后电流的频率，增强光激活DMH-Vglut2→ AgRP诱发自发性兴奋性突触后电流的幅度，这就表明体重减少可诱发AgRP神经元不同兴奋性突触输入强度的变化。
在禁食期间抑制PVH-TRH神经元后可减少小鼠在重新进食后的摄食量，体重反弹明显减弱，然而在抑制DMH-Vglut2神经元并不引起这种变化。
图1：禁食增强AgRP神经元兴奋性输入
2
PVH-TRH神经元活性驱动
AgRP神经元兴奋性输入增强
免疫荧光实验发现整夜禁食可明显激活PVH-TRH神经元，并增加ARC-AgRP神经元兴奋性突触后电流频率，在抑制PVH-TRH神经元活性后可禁食并不引起AgRP神经元兴奋性突触后电流变化。离体脑片实验发现慢性激活PVH-TRH神经元可明显增加AgRP神经元兴奋性突触后电流频率。这些结果表明PVH-TRH神经元活性增强后投射到ARC-AgRP神经元的兴奋性输入增强。
图2：PVH-TRH神经元活性驱动AgRP神经元兴奋性输入增强
3
NMDAR受体介导禁食引起的
AgRP神经元的兴奋性输入增强
小鼠在经历整夜禁食后进行自由摄食，发现连续4天摄食行为增加，体重也明显增加。离体脑片实验发现PVH-TRH→ AgRP 兴奋性突触输入增强可持续存在2天，在孵育离子型谷氨酸受体NMDAR拮抗剂后可抑制兴奋性突触传递功能的增强。此外，即便是在整夜禁食后连续一周限制摄食后，小鼠在自由摄食后进食行为也增加，体重也出现明显增加。
研究人员进一步通过化学遗传学慢性激活PVH-TRH神经元后可促进小鼠摄食，但在同时抑制ARC-AgRP神经元活性后或接受注射NMDAR拮抗剂后可抑制小鼠过度摄食行为。在敲除囊泡谷氨酸转运体Vglut2后，激活PVH-TRH神经元并不能促进小鼠摄食行为。
总结
本文发现体重减少后可持续增强PVH-TRH→ AgRP 兴奋性突触输入，这种增强作用依赖于NMDAR。沉默PVHTRH神经元活性可减弱这种兴奋性输入增强作用，并能抑制体重反弹。
【参考文献】
Grzelka et al., A synaptic amplififier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus, Cell Metabolism (2023),
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.002