CHESS月评（23年03月·第六十七期）

各位专家同道好，本期CHESS月评（第六十七期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域5篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗1篇）。本期特邀月评专家：南京信息工程大学人工智能学院徐军教授、太原市第三人民医院肝病科郭瑛教授、安徽医科大学第一附属医院医学影像科李小虎教授和东南大学附属中大医院门静脉高压中心刘川博士。

Nicoară-Farcău O, Lozano JJ, Alonso C, et al. Metabolomics as a tool to predict the risk of decompensation or liver related death in patients with compensated cirrhosis. Hepatology 2023.

临床显著性门静脉高压（CSPH：HVPG>10 mmHg）的代偿期肝硬化患者出现失代偿的风险较高。然而，HVPG作为一种侵入性检测手段，并不是所有的中心都可以使用。近日，来自巴塞罗那大学的Nicoară-Farcău O等人探讨了代谢组学在提高临床模型预测此类患者临床转归方面的能力，相关内容发表在Hepatology杂志上。

PREDESCI是一项纳入201例代偿期肝硬化CSPH患者的对比非选择性β受体阻滞剂（NSBB）与安慰剂的随机对照试验。Hepatology上报告的这项试验是PREDESCI研究的嵌套试验，收集了167例患者的血液样本；使用UHPLC-MS进行靶向代谢组学血清分析。对代谢物进行单因素时间-事件cox回归分析；使用LogRank p值选择排名靠前的代谢物，生成逐步cox模型；模型间比较使用DeLong检验。

结果显示，共有82例CSPH患者被随机分为NSBB组，85例为安慰剂组。33例患者到达主要终点（失代偿/肝脏相关死亡）。包括HVPG、Child-Pugh和接受治疗的模型（HVPG/临床模型）c指数为0.748（95%CI：0.664～0.827）。增加两种代谢产物神经酰胺（d18:1/22:0）和蛋氨酸（HVPG/Clinical/Metabolite模型）可显著提高模型的性能［C-index为0.808（95%CI：0.735～0.882）；P=0.032］。两种代谢物结合Child-Pugh和所接受的治疗类型（临床/代谢物模型）的c指数为0.785（95% CI 0.710～0.860），与基于HVPG的模型（包括或不包括代谢物）没有显著差异。

因此，在代偿期肝硬化CSPH患者中，代谢组学提高了临床模型的预测能力，达到了与HVPG模型相似的预测能力。

胃食管静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等失代偿事件严重影响肝硬化门静脉高压患者的临床预后。HVPG是评估肝硬化门静脉高压严重程度的“金”标准。2019年的一项随机对照研究发现NSBB可降低CSPH（HVPG≥10 mmHg）患者失代偿事件的发生率。但HVPG的侵入性与复杂性检查严重限制其临床应用。因此，探讨无创方法评估肝硬化门静脉高压严重程度，预测失代偿事件的发生风险是目前领域的热点与难点。

该研究源自PREDESCI的一项巢式队列研究，研究通过代谢组学技术及相关分析发现Ceramide、Methionine与失代偿事件发生风险相关，可提高临床模型对失代偿事件的预测价值。高质量的研究来源于高质量的队列，本研究的原始队列是发表在《柳叶刀》上的一项随机对照研究的队列，这提示我们积累前瞻性高质量队列的重要性。此外，该研究提示我们代谢组学技术在肝硬化门静脉高压领域的应用，研究指出在CSPH患者中即使不接受治疗，仍有70%的患者3年内未进展为失代偿期，因此，探讨NSBB更精准的应用也是未来研究方向之一。

该研究存在一定的局限性：①研究选定的人群为CSPH人群，模型是否能够推广到全体代偿期肝硬化人群，仍然有待探讨；②研究缺少外部验证队列，模型的准确性有待进一步验证。

Wang C, Huang Y, Liu C, et al. Diagnosis of Clinically Significant Portal Hypertension Using CT- and MRI-based Vascular Model. Radiology 2023.

当前，肝静脉压力梯度（HVPG）仍然是诊断临床显著性门静脉高压（CSPH）的“金”标准，但其可用性受到一定限制。近日，来自我国的Wang C等人探讨了增强CT和MRI对肝硬化患者CSPH（HVPG≥10 mmHg）无创诊断的血管几何模型，相关内容发表在Radiology杂志上。

该回顾性研究连续纳入了2016年8月至2019年4月进行HVPG测量的肝硬化患者，以及无肝病患者（标记为非CSPH），非CSPH与CSPH的比例为1:1；从门静脉、肝静脉、主动脉、下腔静脉提取血管参数，建立血管几何模型，用于CSPH的鉴别；以受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估诊断性能。

对250例肝硬化患者和273例无肝脏疾病临床证据的患者增强CT检查数据进行回顾性分析后建立并验证模型。其中，213例CSPH患者［平均年龄49岁±12（SD）；138例女性］和310例无CSPH患者（平均年龄，50岁±9岁；177名女性）。作为外部验证，独立分析了224例肝硬化患者的MRI数据（平均年龄49岁±10岁；158名女性）和106名肝硬化患者的CT数据（平均年龄53岁±12岁；71名女性）。CSPH患者门静脉（36.9±16.0 cm3至29.6±11.1 cm3；P<0.05）和肝静脉（35.3±21.5 cm3~22.4±15.7 cm3；P<0.05）的平均全血管容积显著减少。CSPH患者的平均全血管长度较短（门静脉：1.7±1.2 m vs 3.0±2.m，P<0.05；肝静脉：0.9±1.5 m vs 1.8±1.5 m，P<0.05）。所提出的血管模型在内部测试（平均AUC，0.90±0.02）和外部测试（平均AUC，0.84±0.12和0.87±0.11）中表现良好。

因此，基于增强CT和MRI血管模型对HVPG测量具有良好的诊断一致性。

门静脉高压最常见的原因是肝硬化导致门静脉循环发生显著改变。基于经静脉插管的HVPG测量为检测CSPH的“金”标准。由于HVPG为一项有创检查，且对操作者要求较高，因此临床开展受限较大。然而，量化评估CSPH患者各部分的血管变化对于疾病分期、诊疗方案选择及判断疾病转归具有重要意义，因此仍需一种更加完善的无创性方法。

本研究基于“肝脏血管组学”人工智能模型诊断肝硬化门静脉高压，首次开发了一套基于人工智能CT/MRI肝脏血管组学预测模型的自动化门静脉高压无创诊断方法。该模型从门静脉、肝静脉、主动脉和下腔静脉的血管节段中提取16种不同的血管相关参数，将这些参数导入一个血管几何模型来预测CSPH。该模型提示CSPH患者门静脉主分支、肝静脉长度和门静脉主干直径等与无肝病对照组有显著差异，并且对CSPH患者是否使用β-受体阻滞剂进行指导。

这项技术未来可能在研究肝部分切除术后血管变化中发挥重要作用，包括肝肿瘤患者或部分肝活体供体移植的接受者。此模型不仅可以提供宝贵的信息，还可以描述切除后残肝的血管系统，避免潜在的并发症，如肝切除术后的门脉高压等。肝血管系统的全面研究为探索肝脏疾病和门脉高压症的生物标志物开辟了有趣的新途径。

Noureddin M, Goodman Z, Tai D, et al. Machine learning liver histology scores correlate with portal hypertension assessments in nonalcoholic steatohepatitis cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2023.

在肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）临床试验中，主要疗效观察终点是肝静脉压力梯度（HVPG）、肝组织学和肝脏临床转归。然而，重要的组织学特征，如纤维间隔厚度、结节特征和纤维化面积未纳入组织学评估，但这些可能具有重要的临床意义。近日，来自美国休斯敦卫理公会医院的Noureddin M等人采用机器学习（ML）模型评估了这些特征，相关内容发表在Aliment Pharmacol Ther杂志上。

研究者对Belapectin Ⅱb期试验中伴有代偿期肝硬化且HVPG≥6 mmHg的NASH患者（n=143）进行了研究。在基线和治疗结束时（EOT）进行肝活检、HVPG测量和上消化道内镜检查。二次谐波产生/双光子激发荧光提供了纤维间隔、结节和纤维化（SNOF）的自动定量评估。同时创建了ML评分，并测试了其与HVPG、临床显著性门静脉高压（CSPH，HVPG≥10 mm Hg）和静脉曲张（SNOF-V）间的相关性。

结果发现，共获得了448个组织学因素（243个与纤维间隔有关，21个与结节有关，184个与纤维化有关）。SNOF评分（≥11.78）可靠地区分了基线和验证队列（基线+ EOT）中的CSPH （AUC分别为0.85和0.74）。SNOF-V评分（≥0.57）在基线和同一验证队列中区分了是否存在静脉曲张（AUC分别为0.86和0.73）。最后，SNOF-C评分将HVPG变化>20%的人与没有变化的人区分开来，AUROC为0.89。

因此，ML算法能准确预测NASH肝硬化患者的HVPG、CSPH、静脉曲张的发生和HVPG的改变。在NASH肝硬化临床试验中使用ML组织学模型可以改善对主要结局变化的评估。

以深度学习驱动的图像处理技术正被广泛应用于病理切片的定量分析。然而，由于深度学习是一个“黑箱”，它固有的不可解释性成为了这项技术应用于临床的障碍。因此，研究基于知识驱动的机器学习模型具有重要的应用价值。本文研究了NASH 肝硬化患者的主要组织学特征：即隔膜、结节和纤维化区域，基于NASH 肝硬化患者肝脏组织学预测HVPG，CSPH以及静脉曲张的发展。这些组织学特征在目前传统的组织学评估中并没有被考虑。因此，基于知识驱动的机器学习方法发现的新的可被量化组织学的判定标准，能够更好地定量评估NASH 肝硬化的风险，以及 NASH 肝硬化患者的组织学变化和药物疗效。

Kotani K, Enomoto M, Uchida-Kobayashi S, et al. Short-term hepatocyte function and portal hypertension outcomes of sofosbuvir/velpatasvir for decompensated hepatitis C-related cirrhosis. J Gastroenterol 2023.

目前，尚不清楚失代偿期丙型肝炎相关肝硬化患者使用直接作用抗病毒药物实现持续病毒学应答（SVR）后，是否能改善肝功能和/或门静脉高压。近日，来自日本大阪都市大学的Kotani K等人探讨了相关问题，具体内容发表在J Gastroenterol杂志上。

研究纳入了20例索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL）治疗12周的失代偿期丙型肝炎肝硬化患者。还研究了治疗后24周达到SVR（SVR24）患者的肝细胞受体指数（LHL15）和血液清除指数（HH15）的变化（Tc-99 m-半乳糖人血清白蛋白显像）、肝脏硬度测量（LSM）和肝静脉压力梯度（HVPG）。

结果显示，除1例患者因直肠静脉曲张出血中止治疗，19例患者完成治疗。17例患者（89%）达到SVR24。中位LHL15从治疗前的0.72上升到治疗后的0.82（P=0.012），中位HH15从治疗前的0.82下降到治疗后的0.76（P=0.010）。治疗前LSM≥20 kPa的患者比例为90%，SVR24后仍在90%。然而，SVR24后严重门静脉高压（HVPG≥12 mmHg）的比例从治疗前的92%下降到58%（P=0.046）。从治疗前到SVR24后HVPG下降的患者治疗前的脾脏体积比HVPG升高的患者小（中位数252 vs. 537 mL，P=0.028）。

因此，在这项短期随访研究中，SOF/VEL治疗失代偿期丙型肝炎肝硬化患者达到SVR24有望改善肝细胞功能和门静脉高压。

随着丙型肝炎病毒（HCV）的直接作用抗病毒药物（DAAs）的临床研究进展，丙肝肝硬化患者也可以获得高的持续病毒学应答率（SVR）。有研究显示，失代偿期肝硬化患者经DAA治疗后可取得与代偿期肝硬化患者相当的SVR率，那么达到SVR后的失代偿期患者的肝脏功能及门静脉高压能否改善，研究尚少。该观察性研究结果表明，经过SOF/VEL治疗的HCV相关失代偿期肝硬化患者获得SVR24后可恢复肝细胞功能，降低严重门脉高压症患者的比例。

该研究的亮点为：纳入入组患者均为HCV失代偿期肝硬化患者，CPT评分为B或C级，与既往研究相比，本研究评估了更晚期肝病患者治疗前LSM和HVPG的变化。且选择通过Tc-99 m-GSA闪烁成像测量的LHL15和HH15来反映肝功能。对于丙肝失代偿期肝硬化患者，即使实现持久病毒学应答，导致肝脏炎症和随后的纤维化的病因（病毒）被抑制，但肝脏血液动力学改变导致的肝脏缺血性肝细胞的损伤短期尚无法改善，SOF/VEL治疗对肝脏相关并发症和生存期预后的影响还需要进一步的长期随访研究。

该研究局限性在于：第一，局限于单中心观察研究；第二，样本量少，且并非所有患者都进行了配对（治疗前和治疗后）检测，很难评估潜在的混杂因素的作用；第三，观察期比较短，SOF/VEL治疗对肝脏相关并发症和生存期的长期预后的影响尚不清楚。

Riedel C, Ristow I, Lenz A, et al. Validation of 4D flow cardiovascular magnetic resonance in TIPS stent grafts using a 3D-printed flow phantom. J Cardiovasc Magn Reson 2023.

肝硬化患者经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后，四维（4D）血流心血管磁共振（CMR）可用于评估门静脉血流。然而，由于缺乏相关验证研究，4D CMR在TIPS患者中的临床应用程度有限。近日，来自德国汉堡大学医学中心的Riedel C等人通过使用三维（3D）打印的流体模型来验证TIPS支架移植物中4D CMR的测量结果，相关内容发表在J Cardiovasc Magn Reson杂志上。

研究者采用3D打印门脉系统半透明流动模型。模型由肠系膜上静脉和脾静脉组成，并流入门静脉、TIPS通道和肝静脉。TIPS支架移植物（Gore®Viatorr®）位于TIPS通道内。肠系膜上静脉和脾静脉作为血液模拟液体的入口。采用1.0 m/s和2.0 m/s编码速度，在预设流速为0.8 ~ 2.8 L/min的3T下进行4D CMR信息采集。在门静脉血管和支架内以预定水平测量血流速率和流速。利用流量传感器和二维（2D）相位对比（PC）CMR获得的参考测量值，通过线性回归评估4D流量CMR的准确性。通过Bland-Altman分析评估观察者间的一致性。

结果显示，在速度编码为2.0 m/s时，4D CMR得出的流速和速度与预设流速和支架移植物内所有血管水平上的2D PC CMR得出流速具有良好的相关性（所有r≥0.958，P≤0.003）。在流速编码为1.0 m/s时，当流速≥2.0 L/min时，支架内存在混叠伪影。4D CMR测量显示，观察者内部和观察者之间的一致性很高。

因此，4D CMR的体外准确性和精密度不受TIPS支架移植的影响，提示4D CMR可用于监测肝硬化患者TIPS通道的通畅情况。

肝硬化患者最主要的并发症是门静脉高压，临床中经颈静脉肝内门体静脉内支架分流术（TIPS）将门静脉血流引入体循环，可降低门静脉高压，减轻相关症状例如腹水、消化道出血等。而TIPS术后可能的并发症包括过度的门静脉系统分流伴发肝性脑病或由于支架内狭窄伴复发性门静脉高压症。四维血流心血管磁共振成像（4D Flow CMR）作为一种新型无创性技术可用于监测TIPS术后的支架通畅情况，但仍缺乏测量支架内血流流率和流速准确性的证据。

本研究通过比较4D Flow CMR和2D PC CMR测量得到的3D打印TIPS支架模型中血流的流率和流速，验证4D Flow CMR的准确性。在2.0 m/s的速度编码下，在所有预设速率(0.8 ~ 2.8 L/min)下，4D Flow CMR和2D PC CMR均可完全分析。而在低速（1.0 m/s）的速度编码下，由于支架内血流速度快于速度编码，易产生混叠伪影。4D Flow CMR不仅可以定量分析血流速度和血流率，还可以实现复杂解剖结构如经络和静脉高压中复杂血流模式的三维可视化。

4D Flow CMR有望用于临床中TIPS术后支架监测，对TIPS术后肝性脑病或难治性腹水等的防治均具有重要意义。