近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授团队在SCIENCE CHINA Life Sciences上发表了题为“Immunopathogenesis and immunomodulatory therapy for myocarditis”的综述文章。
该综述系统归纳和总结了心肌炎的研究历史、心肌炎的病因、新出现的心肌炎类型（免疫检查点抑制剂相关性心肌炎、SARS-CoV-2和COVID-19疫苗相关性心肌炎）、心肌炎的免疫病理机制和免疫调节治疗，为心肌炎的发病机制和治疗提供新的免疫学见解，提出更合理和有效的免疫调节治疗方法，并为将来的研究提供了新的角度和思路，有助于更好地了解、诊断和治疗心肌炎。
心肌炎是一种以心肌细胞破坏、间质炎症细胞浸润和纤维化为特征的炎症性心脏病。轻症患者通常没有明显症状，而暴发性心肌炎患者经常出现顽固性心律失常、心源性休克和心脏性猝死，可能需要机械循环支持（MCS）甚至心脏移植。病毒感染是心肌炎的主要病因，随着新冠疫苗和新冠感染导致的心肌炎日益增多，心肌炎特别是暴发性心肌炎成为了全球性医疗挑战。
该综述首先回顾了心肌炎的研究历史和重大事件。1837年Sobernheim首次描述该病。20世纪70年代以后，随着心内膜心肌活检的应用，开始进行心肌炎病理分型，并逐渐认识到心肌炎和扩张型心肌病之间的关系。1987年确立了临床诊断心肌炎的达拉斯标准。此外，心脏磁共振的使用和路易斯湖标准的制定也进一步完善了心肌炎的诊断标准。自20世纪90年代以来，免疫抑制疗法、免疫调节疗法和MCS相继被尝试应用于治疗心肌炎患者。然而，心肌炎特别是暴发性心肌炎的死亡率并未显著下降，预后差，诊疗方案面临着极大的挑战。
该综述系统阐明了心肌炎的病因。心肌炎的病因主要分为感染性和非感染性。在大多数情况下，心肌炎是病毒、细菌、真菌、螺旋体、立克次体和寄生虫等病原体感染导致的。随着宏基因组测序和原位杂交的应用，各种新的心肌炎相关病原体被不断发现。近些年来，随着新型抗肿瘤药物等的广泛使用，多种新型心肌炎类型不断涌现。
病毒性心肌炎（VMC）仍然是最常见的心肌炎类型。CVB3诱发的心肌炎已被广泛研究。VMC的发病机制是通过病毒感染和宿主免疫反应介导的直接或间接心肌损伤发生的。先天性和获得性免疫应答途径参与免疫发病，导致心肌炎的发生和发展。宿主遗传背景和环境之间的相互作用也可以促进心肌炎。VCM的免疫反应是一把双刃剑。这种反应对于限制或消除病原体是必要的；然而，少数心肌炎患者可能会出现两个潜在的极端：过度的免疫激活会迅速导致心脏损伤，导致暴发性心肌炎，慢性炎症则会导致炎症性扩张型心肌病（iDCM）。
该综述指出典型的心肌炎属于一种三相性疾病，即从VMC到iDCM的转变可能通过三个阶段发生。在第一阶段，病毒进入心肌细胞并造成心肌损伤。天然免疫细胞随后被激活并渗透以清除病原体。第二阶段的特征是适应性免疫和自身免疫反应。然而，心脏持续的免疫反应会导致慢性炎症和心肌重塑，导致iDCM，这个过程属于第三阶段。此外，尽管目前的研究不能完全阐明心肌炎患者的易感性，但VMC的感染前阶段（0期）的理论强调了预防和筛查易感基因和易感人群的重要性。
暴发性心肌炎（FM）作为急性心肌炎（AM）最严重的类型，临床进展迅速，可以导致严重的左心室收缩功能障碍、心源性休克甚至死亡。汪道文教授通过临床观察和研究发现，FM患者常常出现心肌水肿、大量炎性细胞浸润和促炎细胞因子的水平显著增加。这表明存在过度的免疫激活（特别是先天免疫）和细胞因子风暴。细胞因子风暴不仅是心脏损伤和功能障碍的核心，也是死亡的主要原因。细胞因子风暴可直接影响心肌收缩和心脏电传导，导致心源性休克和恶性心律失常。它还可能导致大面积心肌水肿、坏死和收缩力下降。细胞因子风暴的根本原因可能在于促炎和抗炎反应的不平衡调节。失调的免疫反应导致先天免疫系统、适应性免疫系统、非免疫细胞（如内皮细胞和成纤维细胞）和细胞因子之间的正反馈环路，导致细胞因子的过度释放。汪道文教授提出的“过度免疫激活和细胞因子风暴理论”以及“以生命支持为依托的综合救治方案”对理解FM的免疫病理机制和提高FM患者的救治成功率具有极大的临床意义。
在过去，心肌炎的免疫治疗研究主要集中在免疫抑制上。该综述总结了目前心肌炎免疫治疗所有注册的临床研究，发现没有足够的证据支持常规使用单一或联合的免疫抑制剂可使患者获益。汪道文教授提出急性或暴发性心肌炎的治疗关键是调节过度激活的免疫反应，平息细胞因子风暴，而不是单纯的抑制免疫反应。因此，该综述提出对于AM和FM患者，使用足够剂量的糖皮质激素（GC）联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）而不是常规的免疫抑制治疗。在临床实践中，联合足够剂量的GC和IVIG可以调节FM患者的免疫系统，纠正早期免疫紊乱。同时在MCS的帮助下，可有效地将FM患者的死亡风险从50%以上降至3.7%。
该综述就心肌炎的研究历史、病因学、发病机制的研究现状以及免疫调节治疗的新进展进行了系统综述。指出随着心肌炎的病因不断增加，患者的管理和长期预后面临挑战，需要对发病机制和治疗的进行不断深入的研究与实践。对于不同原因引起的心肌炎，是否存在共同的免疫反应或治疗靶点值得进一步研究。免疫调节疗法，包括足够剂量的GC和IVIG，应当进一步在临床实践中推广。此外，使用先进的单细胞测序和时空转录组技术可以帮助我们更好地了解心肌炎关键的免疫机制，识别免疫调节治疗的关键靶点，为临床诊疗提供新的线索。