肺癌是发病率和病死率均居高位的恶性肿瘤类型。其中非小细胞肺癌（NSCLC），尤其肺腺癌因大多存在基因突变从而可行靶向治疗。基因突变类型包括EGFR突变（27%）、ALK重排（3%-7%）、MET扩增（1%-3%）、RET融合（1%-2%）、KRAS突变（20%-25%）等。其中EGFR基因突变主要与外显子19缺失及外显子21 L858R替换突变相关，称为经典突变类型，G719X、G719A、L861Q、S768I称为非经典突变类型。
EGFR-TKIs是具有EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线标准治疗方案。患者大多在接受治疗的12个月-18个月后产生获得性耐药。经重复活检证实，其中3-10%的EGFR突变的非小细胞肺癌会转化为小细胞肺癌（SCLC）。
转化型SCLC的治疗目前尚无明确指南，经既往研究显示，转化型SCLC预后差，转化后治疗的中位无进展生存期（PFS）仅为6个月，明显低于原发SCLC 8个月-13个月的中位生存期。从原发SCLC衍生出的治疗策略在临床上显示出的效果不佳，因此需寻找新的治疗手段。
医世象分享2例比较具有EGFR经典突变与EGFR罕见突变的肺腺癌发生SCLC类型转化后的临床表现及后续治疗。
-病例1-
73岁，女性，痰血2个月就诊
入院时血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）、糖类抗原724（CA724）水平高。胸部增强电子计算机断层扫描（、CT）提示左肺下叶占位（46 mm×37 mm），恶性胸腔积液（图1）。
2020年1月6日行第1次肺穿刺活检提示中分化腺癌，甲状腺转录因子-1（TTF-1）（+），天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（+），PD-L1-22C3（-）（图2）。基因检测仅提示EGFR外显子19 Del阳性突变。确诊时分期为T2N2M1a IV期。依据基因检测结果予以患者吉非替尼（易瑞沙）靶向治疗。
图 1 病例1在诊断和治疗中不同时间节点的胸部CT表现。A、B：患者确诊时的胸部CT表现，左肺下叶占位，病灶大小为46 mm×37 mm（A：纵隔窗；B：肺窗）；B：患者确诊时的胸部CT表现，左肺下叶占位，病灶大小为46 mm×37 mm；C、D：靶向治疗9个月后，病灶较前缩小，为39 mm×31 mm（C：纵隔窗；D：肺窗）；E、F：确诊为小细胞肺癌，病灶较前明显增大，77 mm×81 mm（E：纵隔窗；F：肺窗）。
图 2 病例1组织活检先后确诊为肺腺癌和小细胞肺癌。A：肺腺癌（HE染色，×40）；B：TTF-1（+）（免疫组化染色，×40）；C：Napsin A（+）（免疫组化染色，×40）；D：小细胞肺癌（HE染色，×40）；E：Syn（+）（免疫组化染色，×40）；F：CD56（+）（免疫组化染色，×40）。
9个月后患者入院行疗效评估，血清CEA、CA199、CA724水平均较前下降，行肺增强CT提示左肺下叶占位较前缩小（39 mm×31 mm）（图1）。评价为疾病稳定（SD），提示先前靶向治疗有效。因患者临床症状较前明显加重，影像学较入院时缩小，但对比前次评价疾病进展（PD），一代EGFR-TKIs应用近10个月，考虑出现耐药。
期望早期发现T790M突变，在肿瘤负荷较小时更换更有效药物，因此于2020年11月2日行第2次肺穿刺活检提示中分化腺癌，PD-L1-22C3［肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）<1%］，基因检测提示EGFR外显子19 Del突变；EGFR外显子20 T790M突变。因出现T790M耐药基因，遂改为奥希替尼（泰瑞沙）继续行靶向治疗。后患者因咳嗽症状加重入院，复查血清肿瘤标志物胃泌素释放肽前体（Pro-GRP）、CEA、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 21-1, Cyfra21-1）高，肺CT提示左肺下叶占位较前明显增大（77 mm×81 mm）（图2），评价为PD。
行第3次肺穿刺活检提示肺小细胞癌，细胞角蛋白（CK）（+），TTF-1（+），CD56（灶+），Ki-67阳性率约60%，突触核蛋白（Syn）（+）（图2）。
因出现小细胞表型转化，故在奥希替尼靶向治疗的基础上，联合针对SCLC的EP（依托泊苷+卡铂）化疗方案，共6个周期。期间患者出现脑转移，疗效评价为PD，予以脑部放疗21 Gy及安罗替尼治疗，共4个周期。后因患者出现消瘦、无力症状，考虑PD且患者不能耐受肺穿刺活检的风险，遂进行了外周血样本的采集，行高通量基因检测。结果显示EGFR外显子19 Del阳性突变、RB1突变和TP53突变。后患者仅接受支持性治疗。
-病例2-
60岁，男性，咳嗽、胸闷1个月来诊，吸烟10包年
入院时血清肿瘤标志物CEA、NSE、鳞状上皮细胞抗原（SCC）水平高。肺CT提示右肺上叶占位并右侧纵隔、肺门淋巴结转移（图3）。伴骨转移、锁骨上淋巴结转移。
2018年3月6日行支气管镜检及肺穿刺活检提示浸润性腺癌。免疫组化：TTF-1（+），Napsin A（-），角蛋白7（CK7）（+），角蛋白20（CK20）（-），Ki-67（+）约5%（图4）。基因检测提示EGFR外显子18 Del-G719X突变。分期为T3N3M1 IV期。行1个周期PP方案（培美曲塞800 mg d1+奈达铂100 mg d2）化疗，后予以阿法替尼靶向治疗。6个月后评价为部分缓解（partial response, PR）。后复查血清CEA逐步升高，但影像学表现仍与前相仿。
图 3 病例2在诊断和治疗中不同时间节点的胸部CT表现。A、B：患者确诊时的胸部CT表现，右肺上叶占位，病灶大小为104 mm×85 mm（A：纵隔窗；B：肺窗）；C、D：靶向治疗后，肺部占位较前缩小，大小为50 mm×40 mm（C：纵隔窗；D：肺窗）；E、F：肺部占位较前增大，出现颅脑转移，评价为PD（E：纵隔窗；F：肺窗）；G、H：确诊为小细胞肺癌，4个周期EP化疗后，肺部占位较前略减小（G：纵隔窗；H：肺窗）。
图 4 病例2组织活检先后确诊为肺腺癌和小细胞肺癌。A：肺腺癌（HE染色，×40）；B：TTF-1（+）（免疫组化染色，×40）；C：CK-7（+）（免疫组化染色，×40）；D：小细胞肺癌（HE染色，×40）；E：Syn（+）（免疫组化染色，×40）；F：CD56（+）（免疫组化染色，×40）。
于2019年10月16日行基因检测，但EGFR T790M突变为阴性，故继续原方案治疗。半年后患者因头痛再次来诊，复查血清CEA、SCC水平高，肺CT提示右肺上叶占位范围较前增大（图3），颅脑磁共振成像（MRI）提示多发颅内转移瘤，评价为PD。
于2020年3月18日行支气管二次活检，提示SCLC，免疫组化：TTF-1（+），Napsin A（-），Syn（+），嗜铬粒蛋白A（CgA）（-），CD56（+），p40（-），角蛋白5/6（CK5/6）（-），CK7（-），Ki-67（+）约90%（图4）。诊断为转化型SCLC（广泛期），予以患者针对SCLC的4个周期EP化疗（依托泊苷0.1 g d1-d4，卡铂400 mg d2），疗效评价为疾病稳定（stable disease, SD）。后行胸部局部放疗。
2020年11月18日复查病情，胸部增强CT提示病灶较前增大（图3），且伴有双侧肾上腺、脑、骨等多发部位肿瘤转移。评价为PD。出现肾上腺转移后，因患者一般状况差，出现肠梗阻，一直在当地医院对症治疗，未针对肾上腺转移进行治疗。后患者于2021年4月1日去世，至此总生存期（overall survival, OS）为36个月。
目前SCLC转化被认为是化疗、靶向治疗、免疫治疗等产生耐药的机制之一。尤其是接受EGFR-TKIs治疗的EGFR突变的NSCLC患者，发生SCLC转化的概率最高，这也可能是由于EGFR-TKIs耐药后接受二次活检的患者比例高导致检出率增加所致。
EGFR突变型肺腺癌转化为SCLC的机制目前尚未阐明，最被接受的说法认为在EGFR-TKIs药物的压力选择下，癌变肺泡II型上皮细胞向SCLC表型转化。更有研究在分子水平上对发生SCLC转化的机制进行解释，转化型SCLC在分子水平上常存在RB1和TP53突变，导致癌细胞生长、凋亡和DNA修复等的异常，这表明同时存在RB1和TP53突变很可能与SCLC转化的机制有关。
转化的SCLC与经典的SCLC和NSCLC均不同，转化型SCLC与预后不良有关，因此早期的识别十分必要。临床上肺腺癌患者出现PD，同时SCLC相关的指标如NSE、pro-GRP等较前明显升高时，需要考虑出现SCLC转化的可能，须及时进行二次活检进行明确。
转化后的SCLC，目前推荐的一线治疗方案是EP化疗方案，且临床证实有效。同时二次活检与原发肿瘤检测出相同的基因组型，所以在SCLC转化后仍沿用靶向药物联合化疗的治疗方式，但很少有研究关注其疗效。本文报道的两例患者中，病例1在发生SCLC转化后即采用了针对SCLC的EP化疗方案联合三代EGFR-TKIs奥希替尼，此选择有效地延长了患者的生存。另外，在一代靶向药物病灶缩小，其后出现缓慢进展时，若能在继续应用一代靶向药物的基础上同时加用局部治疗，如体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）等，使一线治疗药物获益最大化，拖后二线靶向药物使用时间，可能会获得更长生存期；而病例2在发现SCLC转化后，立即停用了靶向药物，仅采用EP方案化疗，此后患者病情快速进展。这提示我们，对于二次活检仅出现SCLC的患者，因穿刺病灶局限性，有未检出其他病理类型的可能性，除了针对SCLC治疗外，应同时兼顾原发肺癌类型的治疗。
除了化疗联合EGFR-TKIs外，其他治疗方案也在探索中，有研究认为某些靶向表观遗传靶点的药物，如BCL-2抑制剂也可用于基于EGFR突变的转化型SCLC的治疗，但疗效尚不明确。免疫疗法也被应用于治疗转化型SCLC的患者，但效果不佳。抗血管生成药物在一定程度上可缓解转化型SCLC的进展，而且在经典EGFR突变的肺腺癌患者治疗中，靶向联合血管靶向治疗临床有效率高，因此或可尝试将其应用于转化型SCLC的病例中。将来通过对SCLC转化前后的肿瘤微环境及细胞亚群进行深入研究，有望发现更多针对转化型SCLC的靶点，从而提高转化型SCLC的疗效。
总之，目前对于转化型SCLC的认识还不足，有关转化型SCLC的研究仅停留在回顾性分析的个案报道层面，期待未来出现更多大型临床试验及前瞻性的研究，明确转化型SCLC的发生机制，从而改善这类患者的预后，提高患者的生存率。对于晚期具有敏感突变的NSCLC患者，当TKIs药物治疗出现耐药后，在患者身体状况及经济条件允许的状况下，应进行二次病理组织活检或液体活检，必要时两者同时进行，避免因组织过小而忽略其他病理成分的存在，然后根据明确的耐药机制进行后续治疗，这对转化型SCLC患者的全程管理十分重要。
引文文献：
中国肺癌杂志：晚期肺腺癌靶向耐药后小细胞癌转化2例并文献复习
作者：吴洁琼 任敦强 易冰倩 毕焕焕 邵艳梅 王红梅
整编：医世象 佐罗，转载请联系授权。
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