重塑大脑，2023欧洲脑奖

自神经科学发展以来，大脑可塑性一直是脑科学的研究热点。大脑可塑性可以表现为：大脑皮层厚度增加、灰质体积增大、脑区间结构变化和功能连结改变等。

3月23日，丹麦的灵北基金会将格雷特·灵北欧洲脑奖（The Brain Prize）授予迈克尔·格林伯格（Michael Greenberg）、克里斯汀·霍尔特（Christine Holt）和艾琳·舒曼（Erin Schuman）三位学者，奖励他们在大脑发育和可塑性的分子机制方面的开创性贡献。

欧洲脑奖评选委员会主席Richard Morris讲述了今年该奖项背后的原因：“为了在发育过程中建立适当的神经连接，或通过学习和记忆应对成年后的新挑战，大脑回路须不断重塑，并维护新的连接模式。三位科学家揭示了大脑功能在分子水平上介导的基本原理，展示了新蛋白质的合成是如何在不同的神经元区室中触发的，从而指导大脑的发育和可塑性，进而影响我们一生的行为。”

以下是三位获奖者的详细介绍。

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格林伯格出生于佛罗里达州的迈阿密海滩，尽管经历了童年种种坎坷，他还是成为了这个“父母对艺术和政治感兴趣，但从不讨论科学”的家庭中的第一个科学家。1986年，他被任命为哈佛医学院微生物学和遗传学系助理教授，并于1994年成为正教授。于2008一直担任哈佛医学院神经生物学教授。

曾获美国国家科学院院士、美国科学促进会会士等多项荣誉，并担任多个著名科学期刊的编委会成员。

格林伯格关于活动依赖性基因转录的开创性发现揭示了遗传和环境是如何共同塑造哺乳动物大脑发育和可塑性的。

他的实验室发现了连接突触末梢钙离子内流到神经元细胞核的信号转导通路，揭示了一个广泛的神经活动应答顺式调控元件网络（neuronal activity-re-

sponsive cis-regulatory elements），以协调这些基因表达变化，并展示了神经元细胞类型和物种特异性差异在这些转录应答中的重要性，揭示了活动依赖性转录应答在动态塑造神经元连接的特定方面中发挥着重要作用。实验室正在研究这些变化如何促进依赖经验的行为可塑性，以及理解当这些过程出错时产生的神经疾病的基础。

- 感觉神经驱动回路发展

Mardinly, A.R., Spiegel I., Patrizi A., Centofante E., Bazinet J.E., Tzeng C.P., Mandel-Brehm C., Harmin D.A., Adesnik H., Fagiolini M., Greenberg M.E. (2016). Sensory experience regulates cortical inhibition by inducing IGF1 in VIP neurons. Nature. 17;531(7594):371-5. PMCID: PMC4823817

- 神经元活动依赖性转录反应中的远端增强子元件

Andzelm, M.M., Cherry, T.J., Harmin, D.A., Boeke, A.C., Lee, C., Hemberg, M., Pawlyk, B., Malik, A.N., Flavell, S.W., Sandberg, M.A., Raviola, E. & Greenberg, M.E. (2015). MEF2D drives photoreceptor development through a genome-wide competition for tissue-specific enhancers. Neuron 86(1): 247-263. PMCID: PMC4393375

- 人类分子神经生物学

Ataman B*, Boulting GL*, Harmin DA, Yang MG, Baker-Salisbury M, Yap EL, Malik AN, Mei K, Rubin AA, Spiegel I, Durresi E, Sharma N, Hu LS, Pletikos M, Griffith EC, Partlow JN, Stevens CR, Adli M, Chahrour M, Sestan N, Walsh CA, Berezovskii VK, Livingstone MS, Greenberg ME. Evolution of Osteocrin as an activity-regulated factor in the primate brain. Nature. 2016 Nov 9;539(7628):242-247.    PMID: 27830782

- 神经发育中的Eph酪氨酸激酶信号

Soskis, M.J., Ho, H.Y., Bloodgood, B.L., Robichaux, M.A., Malik, A.N., Ataman, B., Rubin, A.A., Zieg, J., Zhang, C., Shokat, K.M., Sharma, N., Cowan, C.W. & Greenberg, M.E. (2012). A chemical genetic approach reveals distinct EphB signaling mechanisms during brain development. Nature Neuroscience 15(12): 1645-1654. PMCID: PMC3509236

- MECP2 和 Rett综合征

Gabel, H.W., Kinde, B., Stroud, H., Gilbert, C.S., Harmin, D.A., Kastan, N.R., Hemberg, M., Ebert, D.H. & Greenberg, M.E. (2015). Disruption of DNA-methylation-dependent long gene repression in Rett syndrome. Nature 522(7554): 89-93. PMCID: PMC4480648

https://greenberg.hms.harvard.edu/research/

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霍尔特自幼喜欢大自然和艺术，在读大学之前她最喜欢的科目就是生物学。她于1982年在伦敦国王学院获动物学博士学位。并于牛津大学生理学系和加州大学圣地亚哥分校生物学系做博士后。1992年，她在UCSD任教，并于1996年成为终身副教授。1997年，她前往剑桥大学任教，2003年成为剑桥大学发育神经科学教授。

曾获皇家学会会士、欧洲分子生物学组织会员、美国科学促进会会士等多项荣誉。

霍尔特致力于研究连接最初是如何在大脑中形成并如何长期维持的。在脊椎动物视觉系统中，眼内的神经元将轴突延伸很长一段距离以在大脑中寻找突触靶标。她的研究目标是了解引导和维持这些轴突的分子和细胞机制。她证明了局部蛋白质的合成和降解对生长锥导向是必要的，这表明成熟的轴突需要持续的局部合成蛋白质来维持。

在神经元最遥远的细胞部位，如轴突、生长锥和突触前终端，它们现场及时制造新蛋白质的能力为神经元提供了适应性和恢复力。通过研究生长中的轴突和局部蛋白质合成机制，她提供了一个更好理解神经连接如何建立、并使视网膜神经节细胞轴突的有序生长成为大脑中轴突导向的样例。她同时阐明了轴突在动物的整个生命周期中是如何维持的。这对理解神经发育和神经退行性疾病，以及开发神经修复的临床疗法至关重要。

- Mutation of the ALS/FTD-associated RNA-binding protein FUS alters axonal cytoskeletal organisation

原文：https://www.researchgate.net/publication/364248873_Mutation_of_the_ALSFTD-associated_RNA-binding_protein_FUS_alters_axonal_cytoskeletal_organisation

- Receptor-Ribosome Coupling: A Link Between Extrinsic Signals and mRNA Translation in Neuronal Compartment.

原文：https://www.researchgate.net/publication/357612860_Receptor-Ribosome_Coupling_A_Link_Between_Extrinsic_Signals_and_mRNA_Translation_in_Neuronal_Compartments

- The DCC receptor and its endosome associated role for regulating local protein synthesis.

原文：https://www.researchgate.net/publication/358551227_The_DCC_receptor_and_its_endosome_associated_role_for_regulating_local_protein_synthesis

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舒曼于1963年出生于加州。她于南加州大学获心理学学士学位，并在普林斯顿大学获神经科学博士学位。之后在斯坦福大学分子和细胞生理学系做博士后。于1993年开始在加州理工学院任教。1997年到2009年，任霍华德·休斯医学研究所研究员。2009年，她与丈夫搬到德国法兰克福，创办马克斯·普朗克大脑研究所。

曾获欧洲分子生物学组织会员、美国科学促进会会士等多项荣誉。

舒曼长期以来致力于研究控制神经元及其突触中蛋白质合成和降解的分子和细胞生物学过程。神经元形态特征复杂，大多数突触位于离胞体几百微米的位置，为局部突触蛋白质组的建立、维持和修饰带来挑战。她的研究在证明神经元通过在树突和轴突内定位重要的细胞生物学机器，包括核糖体和蛋白酶体，来解决这个问题方面起到了关键作用。1996年，继实验室首次发现树突中局部生成的蛋白质对突触可塑性是必需的之后，她已在分子层面鉴定出存在于神经元树突和轴突中的mRNA和核糖体种群。

此外，她的实验室还开发了新的工具，利用非经典氨基酸代谢标记、点击化学和细胞生物学酶的突变（BONCAT和FUNCAT技术），对神经元和其他细胞中新合成的蛋白质进行标记、纯化、鉴定和可视化。

该实验室已经阐明在突触的亚细胞空间中如何调控基因表达以及如何实现细胞生物学机器的分散，使单个神经元能够在大范围内管理亚细胞蛋白质组。这些革命性的发现扩展并巩固了局部翻译作为突触功能关键调节者的领域，她的工作推动了全球神经科学和非神经科学实验室广泛采用的新技术的发展。

- Subcellular sequencing of single neurons reveals the dendritic transcriptome of GABAergic interneurons. 

原文https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.17.341651v2

- The neuropeptide Pth2 dynamically senses others via mechanosensation.

原文

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2988-z

-The switch-like expression of Heme-regulated kinase 1 mediates neuronal proteostasis following proteasome inhibition. 

原文

https://elifesciences.org/articles/52714

https://brain.mpg.de/schuman

盐：之前的之前，提到大脑可塑性，我更容易想到是那些很宏观的内容：是那个手指被缝合的猴子；是那只海马被电了好多次的兔子；是我本科音乐认知项目中处于音乐训练关键期的孩子；是那个文字阅读能引起大脑可塑性改变的有趣研究（嘻嘻，这也许就能解释为什么读过的书可能内容会被忘掉，但绝不会白读）。

如今，三位获奖者从分子水平上探索大脑的可塑性。在写这篇文章的短暂一周里，我就像是变成了一个几微米的小人儿，在一个个神经元之间游泳，掀开髓鞘钻进去，沿着轴突的长廊走走走，参观里面到底在发生些什么。我好像，对小小微观世界的认知更加清晰和透彻了！

也许在深度加工这个伟大研究的过程中，我的大脑也在悄悄产生新的神经元，并和其他神经元建立了优雅的联结。

那就在这篇关于大脑可塑性的文章最后，祝大家的大脑神经细胞密度越来越高吧！

[1] https://lundbeckfonden.com/en/the-brain-prize

[2] https://lundbeckfonden.com/en/michael-greenberg

[3] https://greenberg.hms.harvard.edu/research/ 

[4] https://lundbeckfonden.com/en/christine-holt

[5] https://www.researchgate.net/profile/Christine-Holt

[6] https://lundbeckfonden.com/en/erin-schuman

[7] https://brain.mpg.de/schuman

作者：盐 |  审校：光影 | 编辑：光影 | 排版：盐

封面：Julia Kuhl