腺苷广泛存在于细胞外液中,通过A1、A2A、A2b和A3 4种受体发挥多种不同效应。腺苷A2A受体(A2AR)是G蛋白偶联受体的一种，表达在外周和中枢神经系统中。A2AR具有调控运动、睡眠和肿瘤免疫调节等功能，受到广泛的关注。A2AR是非多巴胺类治疗帕金森病药物靶点，其拮抗剂VG081821AC已经获得美国FDA上市。
A2AR也被认为是治疗抑郁症的重要靶点之一。慢性应激引起抑郁样行为的同时上调A2AR表达，在敲除A2AR或药理性抑制A2AR信号后能够缓解抑郁样行为。外侧隔核（LS）在调控情绪、动机行为和社交行为中发挥关键作用，同时也是调控应激反应的关键枢纽。LS脑区广泛性表达A2AR、多巴胺受体、催产素受体、精氨酸加压素受体，参与调控大脑功能。
2023年4月5日温州医科大学郭卫、陈江帆研究团队在Nature Communications杂志上发表文章揭示了外侧隔核A2AR阳性神经元通过投射到缰核和下丘脑神经环路调控抑郁样行为。
1
LS-A2AR神经元投射到外侧僵核和下丘脑
该团队利用基因编辑技术构建的腺苷A2A受体标签小鼠（A2AR-tag），其研究成果2022年已发表在Frontiers in Neuroanatomy杂志上。通过A2AR-tag小鼠结合病毒示踪实验发现LS-A2AR阳性神经元主要投射到外侧僵核（LHb，以下简称LS-A2AR → LHb环路）和下丘脑背内侧核(DMH)（以下简称LS-A2AR → DMH环路）。离体脑片实验发现A2AR激动剂可激活LS-A2AR阳性神经元，并抑制附近神经元活性。LS脑区注射A2AR激动剂后神经元活性明显降低，而LH和DMH脑区神经元活性增加。
图1：LS-A2AR神经元投射到外侧隔核和下丘脑
2
LS-A2AR → DMH或LS-A2AR → LHb环路
具有调控抑郁行为作用
光激活LS-A2AR阳性神经元可增加小鼠在悬尾实验中的不动时间，不影响其运动能力。而抑制该类型神经元则降低小鼠在悬尾实验中的不动时间。激活LS-A2AR → DMH或LS-A2AR → LHb环路后同样可增加小鼠在悬尾实验中的不动时间，抑制上述两种神经环路后均可降低不动时间，表明LS-A2AR阳性神经元调控抑郁样行为。
图2：LS-A2AR → DMH或LS-A2AR → LHb环路具有调控抑郁行为作用
3
过表达A2AR引起抑郁样行为，
敲低A2AR具有抗抑郁作用
研究人员进一步通过慢性束缚应激模型诱导小鼠出现抑郁样行为，分子实验检测发现LS脑区A2AR蛋白表达水平升高，但在内侧前额叶皮层、海马等区域并不出现这种升高。LS脑区过表达A2AR后不影响小鼠运动能力，但增加小鼠在悬尾实验中不动时间，减少糖水消耗，诱导出抑郁样行为。
进一步通过病毒载体工具特异性降低LS脑区A2AR蛋白表达后，减少小鼠在悬尾实验中不动时间，促进糖水消耗，表现出一定的抗抑郁作用。小鼠LS脑区注射A2AR拮抗剂后经历慢性应激并不引起抑郁样行为，这些结果表明抑制A2AR信号可发挥抗抑郁作用。
图3：过表达A2AR可引起抑郁表型的出现
总结
本文发现外侧隔核A2AR阳性神经元在应激引起的抑郁样行为中发挥重要作用，进一步揭示了A2AR可作为抗抑郁药物的机制。