奥希替尼（Osimertinib）作为首个第三代EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被普遍推荐为携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的优先一线治疗药物。然而，患者会不可避免地对奥希替尼产生耐药性。阿美替尼是第二种第三代EGFR-TKI，同样已被批准作为一线治疗药物。
本研究报告了3例患者在奥希替尼失败后接受阿美替尼尝试治疗的患者。3例患者均获得部分缓解（PR）。阿美替尼治疗后的无进展生存期（PFS）分别为10.0、11和9.0个月（截止研究撰写时）。尽管病例2中的患者因高血压而死于脑出血，但在病例1和病例3中，阿美替尼仍然有效。
目前的该系列病例表明，对于携带EGFR敏感突变的转移性NSCLC患者在奥希替尼治疗失败后，阿美替尼可尝试作为一种可选治疗。从奥希替尼转换到阿美替尼的治疗策略值得在不久的将来进一步探索。
目前，分子靶向治疗已被推荐作为携带驱动基因变异（如EGFR突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。奥希替尼作为首个第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由于其优越的疗效和耐受性，通常是未经治疗的EGFR突变（19号外显子del或L858R）晚期NSCLC的首选一线治疗标准。尽管患者的中位无进展生存期（mPFS）为18.9个月，但在取得初步临床获益后，患者会不可避免地对奥希替尼产生获得性耐药。然而，奥希替尼只有少数耐药机制得到阐明，包括MET 14号外显子跳跃突变（15%）和EGFR C797S突变（7%）。迄今为止，大多数奥希替尼耐药机制尚未确定。因此，开发新的治疗策略来解决奥希替尼的耐药性是一个巨大的且未满足的医疗需求。
自2019年起，中国持续研发国产第三代EGFR TKI药物，包括阿美替尼（原奥美替尼；HS-10296）由江苏豪森药业集团有限公司生产，伏美替尼由上海艾力斯制药科技有限公司生产，D0316由贝达制药有限公司生产。2020年，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南批准阿美替尼作为T790M突变的晚期NSCLC患者的二线治疗药物。2021年，CSCO指南推荐阿美替尼作为携带有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。最近，一些报道中出现了克服奥希替尼耐药的替代方案，如布格替尼（brigatinib）单药或与西妥昔单抗（cetuximab）联合。CSCO关于NSCLC的指南也建议在其他EGFR-TKI治疗失败后，使用伏美替尼（furmonertinib，中国另一种第三代EGFR-TKI）治疗晚期T790M阳性NSCLC。然而，2021年，伏美替尼未被列入中国基本医疗保险药品目录。相比之下，阿美替尼却在目录中。因此，九江大学附属医院（中国九江）尝试使用阿美替尼治疗几例奥希替尼耐药晚期NSCLC患者。本研究详细报告了3例对奥希替尼产生耐药性的患者，他们在奥希替尼耐药后，对阿美替尼治疗反应良好。
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病例1
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患者女，70岁，于2021年1月就诊九江大学附属医院，主诉咳嗽、咳痰2个月。患者持续干咳，无发热、盗汗、咯血。病史包括2型糖尿病、帕金森病11年，无吸烟史。未见浅表淋巴结病变，未见异常呼吸音。患者的ECOG表现评分为0分。入院时胸部CT显示一个巨大的肿块（3.6×3.1 cm）占据右肺下叶，并伴有少量胸腔积液（图1A）。PET-CT成像显示诊断时没有骨转移，在脑部磁共振成像（MRI）检查中没有发现转移。经皮肺穿刺病理确诊为浸润性肺腺癌。高通量测序显示EGFR 21号外显子突变（L858R）。TNM分期为IVB（cT4N0M1c）（美国癌症联合委员会TNM第八版）。
▲图1.影像学图像显示患者1在整个治疗期间的变化。
A.最初的CT显示诊断时（2021年1月）右肺下叶有一个肿瘤（3.6×3.1 cm）。
B.奥希替尼治疗2个月后（2021年4月），肿瘤缩小至2.8×1.8 cm。
C.奥希替尼治疗5个月后（2021年7月），肿瘤增加到3.7×3.2 cm。
D.阿美替尼治疗2个月后（2021年9月），肿瘤缩小至1.5×1.2 cm。
E.由于轻度急性胰腺炎，阿美替尼中断2周后，肿瘤扩大至3.7×3.2 cm（2021年9月）。
F.恢复阿美替尼治疗6周后（2021年11月），病变消失。
肿瘤位置如红色箭头所示。
CSCO NSCLC指南（2021年版）建议将奥希替尼和阿美替尼作为含有EGFR敏感突变的IV期NSCLC患者的一线治疗方法。然而，阿美替尼不在中国基本医疗保险范围内，而奥希替尼在中国基本医疗保险范围内。入院后2周，患者开始服用80 mg标准剂量的奥希替尼，每日1次。2个月后，第一次疗效评估显示肺病变区域明显减小，胸腔积液消失，表明已实现部分缓解（PR）（图1B）。此后，每1-2个月定期评估疗效。然而，在奥希替尼治疗5个月后，胸部CT显示肺原发灶明显增大，胸腔积液再次增加（图1C）。临床疗效结果评估为疾病进展（PD），提示存在奥希替尼耐药。此外，在外周血样本中检测到EGFR基因突变：EGFR 20号外显子T790M突变。由于患者身体状况较差，年龄偏大，拒绝了化疗联合抗血管生成治疗。
在充分沟通后，患者于2021年7月开始口服阿美替尼（每天110 mg）治疗。出乎意料的是，2个月后再次获得了显著的PR（图1D）。但此时患者出现轻度急性胰腺炎，暂停阿美替尼治疗。患者的急性胰腺炎在2周内完全康复。2021年9月，患者主诉轻度胸闷和胸部不适。胸部CT显示肺原发灶和胸腔积液再次进展（图1E），重新开始阿美替尼治疗。患者再次实现PR（图1F）。截止目前，患者仍在继续接受阿美替尼治疗，病情稳定（SD）。阿美替尼的第一次和第二次PR持续时间分别为2.0和8个月。总PFS时间（定义为从阿美替尼初始治疗到疾病进展的时间）为10个月（在撰写本研究时）。
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病例2
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患者女，64岁，2018年5月因头晕2周就诊于九江大学附属医院。病人主诉有轻微恶心、呕吐、疲倦和头痛。无肺部症状记录，如咳嗽、咳痰、呼吸困难或胸痛。患者有>10年的高血压病史，无吸烟史。胸部CT显示右肺上下叶有两个实体肿块，最大直径3.5×2.2 cm（图2Aa和b）。随后进行MRI平扫增强检查，显示双侧大脑半球、右小脑半球、基底节区和丘脑多处存在脑转移灶（图2Ba-c）。彩超显示左侧锁骨上淋巴结肿大，直径7-9 mm。脊柱及盆腔MRI发现胸骨、胸椎、腰椎及髂骨多发溶骨性病变（数据未显示）。行支气管镜检查，发现右侧中间支气管开口有一个小肿块。活检显示低分化腺癌，基因检测显示EGFR 19del突变。根据TNM分期，患者为IVB期疾病。
▲图2. 影像学显示患者2在整个治疗期间的变化。
Aa和b.胸部CT扫描显示右肺上下叶两个病灶，诊断时最大直径3.5×2.2 cm（2018年5月）。
Ba-c.颅脑MRI扫描显示诊断时多发性脑转移（2018年5月）;
Ca和b.胸部CT证实，在奥希替尼治疗19个月（2020年1月）后，肺病变（0.6×0.5 cm）部分缓解。
Da-c.脑MRI显示，奥希替尼治疗19个月后（2020年1月），肿瘤广泛小浸润。
Ea和b.胸部CT扫描显示，阿美替尼治疗5个月后肺病变稳定（0.5×0.5 cm）（2020年6月）。
Fa-c.脑MRI扫描证实，阿美替尼治疗5个月后（2020年6月）弥漫性脑转移减少。
肿瘤位置如红色箭头所示。
根据CSCO NSCLC指南，患者入院2周后开始接受奥希替尼单药治疗（80mg），每日1次。同时，每 4 周使用 4 mg唑来膦酸进行抗骨吸收治疗。2 周后，患者报告头晕和轻度头痛症状消失。随后的多次复查显示，原发性肺和脑病变的肿瘤体积显著减小（数据未显示），表明有PR反应。然而，19个月后，患者因面部麻木和失语症被送入急诊室。下肢的反射能力下降。胸部CT未证实肺部病变进展（图2Ca和b），但脑部MRI显示广泛小肿瘤浸润（图2Da-c）。外周血EGFR基因检测显示T790M突变。明确为PD，患者拒绝接受医生推荐的化疗。
在与患者家属充分沟通后，患者从 2020 年 1 月开始接受阿美替尼治疗（每天110毫克）。1个月后，语言功能明显恢复。计划每1-2个月进行一次定期疗效评估。由于患者依从性不太好，在开始阿美替尼治疗5个月后进行第一次疗效评估。胸部CT显示肺部肿瘤病灶稳定（图2Ea和b），并且脑MRI显示脑部广泛小浸润灶已大大减少（图2Fa-c）。此后，每1-2个月评估一次疗效；然而，患者于2020年12月死于脑出血。当时，脑CT和MRI显示颅内出血位于左半球基底神经节，除少数模糊的小浸润转移灶外，未发现颅内占位性病变。转移仍处于PR状态。值得注意的是，患者入院前血压为180/110 mmHg，躁动2分钟后陷入昏迷。这些症状提示脑出血不是转移导致的，而是由于高血压控制不良。阿美替尼治疗后PFS时间为11个月。
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病例3
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患者女，75岁，2020年1月转诊至九江大学附属医院。患者主诉咳嗽、咳痰伴右侧胸痛3周，无吸烟史。胸部CT检查显示右上肺有一大病变，直径4.8×4.1 cm，纵隔淋巴结肿大（图3Aa）。脑MRI结果显示右侧额叶存在实性病变（0.8×1.0 cm）（图3Ab和c）。CT引导下经皮细针穿刺活检，基于下一代测序（NGS）证实浸润性腺癌，存在EGFR 21号外显子L858R突变。临床TNM分期为IVB（cT4N3M1c）， ECOG评分1分。患者于2020年1月开始接受奥希替尼治疗（每天80 mg）， 1个月后，临床肺部症状大大缓解。此后每3个月进行一次定期复查，颅部MRI和胸/腹CT检查结果显示PR（数据未显示）。
▲图3. 影像学显示患者3在整个治疗期间的变化。
Aa.胸部CT扫描显示诊断时（2020年1月）右上肺病变（4.8×4.1 cm）。
Ab-c.脑MRI扫描显示，诊断时（2020年1月），大脑右额叶（0.8×1.0 cm）有病变。
Ba.奥希替尼治疗18个月（2021年8月）后，肺部病变扩大（6.7×5.3 cm）。
Bb-c.在奥希替尼治疗18个月（2021年8月）后，右侧额叶病变增加到1.4×1.1 cm，左侧小脑（0.8×0.6 cm）出现新的病变。
Ca.胸部CT扫描显示，在阿美替尼治疗4个月后（2021年12月），肺部病变减少到4.6×2.5 cm。
Cb-c.脑MRI扫描显示，脑病变分别减少至0.9×0.6 cm和0.4×0.3 cm（2020年12月）。
肿瘤位置如红色箭头所示。
然而，在2021年8月，患者出现胸痛加重和咳嗽，并伴有轻度头晕。胸部CT显示肺右上病变增大至6.7×5.3 cm（图3Ba）。脑MRI证实右侧额叶病变增大至1.4×1.1 cm，左侧小脑出现新的病变0.8×0.6 cm（图3Bb和c）。影像学检查提示疗效结果为PD。患者接受了第二次经皮细针穿刺活检，再次发现浸润性腺癌和基于NGS检测的EGFR 20号外显子T790M突变。在与患者家属沟通后，患者拒绝接受化疗。随后，该患者于2021年8月开始接受阿美替尼治疗（每天110毫克）。原定的疗效评估是每1-2个月进行一次，但患者依从性较差，因此在开始阿美替尼治疗4个月后才接受第一次疗效评估。胸部CT检查显示肺病变缩小至4.6×2.5 cm（图3Ca）。同样，颅脑MRI成像显示，右侧额叶病变明显缩小至0.8×0.5 cm，左侧小脑病变缩小至0.4×0.3 cm（图3Cb）。临床疗效评定为PR。此后，患者每1-2个月定期接受疗效评估。迄今为止，患者继续接受阿美替尼治疗。阿美替尼治疗后PFS时间为9个月（在撰写本研究时）。
讨 论
作为首个第三代EGFR TKI，奥希替尼已被普遍批准作为携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物。FLAURA研究显示，使用奥希替尼作为一线治疗的PFS时间为18.9个月。然而，获得性耐药最终会不可避免地发生。目前，只有少数奥希替尼耐药的NSCLC患者有机会接受赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变。含铂化疗仍然是大多数奥希替尼耐药患者最常见的治疗方法。最近，一项回顾性研究比较了奥希替尼治疗失败后EGFR突变NSCLC患者，使用奥希替尼联合贝伐珠单抗（bevacizumab）与化疗联合贝伐珠单抗的疗效差异，并得出了奥希替尼联合贝伐珠单抗优于化疗联合贝伐珠单抗（7.0 vs. 4.9个月mPFS时间）。此外，在一些明确的病例报告中，厄洛替尼（erlotinib）联合贝伐珠单抗可解决奥希替尼耐药这一问题。本研究报告了对奥希替尼耐药的晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者改用阿美替尼治疗的情况。
阿美替尼是第二个第三代EGFR TKI，打破了奥希替尼在全球范围内的垄断使用局面。APOLLO研究招募了 244 例接受阿美替尼治疗的EGFR T790M阳性NSCLC患者。ORR（客观缓解率）为 68.9% ，DCR（疾病控制率）为 93.4% ，mPFS时间为 12.4 个月。23例可评估的中枢神经系统（CNS）转移患者，CNS-ORR和CNS-DCR分别为 60.9% 和 91.3% 。这些结果表明，对于第一代和第二代EGFR TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者，阿美替尼是一种有效的第三代EGFR TKI。在NSCLC脑和脊髓转移的小鼠模型中，阿美替尼很容易穿过血脑屏障并抑制脑和脊髓转移。在AENEAS研究中，阿美替尼作为局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的一线治疗药物，获得了19.3个月的PFS，略高于FLAURA研究中奥希替尼获得的18.9个月的PFS。近期网上有一项meta分析显示，在脑转移方面，第三代EGFR-TKI表现出明显的优势，阿美替尼和奥希替尼都能极好地延长脑转移患者的PFS时间。这些研究为阿美替尼对EGFR突变NSCLC细胞的有效抗癌活性提供了强有力的支持，特别是对脑转移。
在一项病例报告中，阿美替尼克服了转移性NSCLC患者中与L718Q突变相关的奥希替尼耐药。有研究人员报告，阿美替尼成功治疗了奥希替尼诱导的间质性肺病和心脏毒性。这些结果提示了阿美替尼是一种潜在的药物，可以改变奥希替尼的耐药性，并表明阿美替尼与奥希替尼相比具有更好的安全性。在目前的病例报告中，3例患者出现了T790M突变的奥希替尼耐药，并且没有其他额外的基因突变，这表明没有可用的靶向治疗。因此，阿美替尼被用于治疗奥希替尼耐药晚期NSCLC患者。令人鼓舞的是，3例患者的PFS时间分别为10+、11和9+月。虽然病例2的患者死于高血压性脑出血，但阿美替尼在这3例中是有效的，mPFS>9个月。值得注意的是，病例1的患者有急性胰腺炎发作，他很快就康复了，并且在阿美替尼治疗后的一段时间内没有再次发生，这表明阿美替尼与急性胰腺炎的发作没有联系。
在奥希替尼耐药NSCLC中，阿美替尼取得成功的机制可能由于以下部分因素：一是阿美替尼对T790M和L858R突变，以及T790M和19 del突变的一半最大抑制值分别低于奥希替尼（即0.29 vs 0.46 nmol/L，0.21 vs 0.29 nmol/L）。另一种是阿美替尼可能在一定程度上克服晚期NSCLC中奥希替尼的耐药性。最后，阿美替尼的平均血药浓度（110 mg/天）略高于奥希替尼（80 mg/天）（155.5 vs 138.98 ng/ml）。除此之外，对于晚期NSCLC和EGFR外显子20插入突变的患者，有报道称阿美替尼的PFS时间为 10.0 个月，而奥希替尼的mPFS时间仅为 2.3 个月。因此，在一定程度上，阿美替尼和奥希替尼虽然同属第三代EGFR TKI药物，但属于完全不同的EGFR TKI类别。
总之，在本报告中，阿美替尼被描述为：挑战作为EGFR敏感突变患者在奥希替尼失败后的可选治疗。本研究的局限性在于样本量小，本回顾性研究的结论需要进一步的探索和验证。
参考文献：
Ding X, Ding J, Leng Z, Song Y. Aumolertinib challenge as an optional treatment in advanced non small-cell lung cancer after osimertinib failure with epidermal growth factor receptor-sensitive mutation: A case series. Oncol Lett. 2022 Sep 22;24(5):400. doi: 10.3892/ol.2022.13520. PMID: 36276494; PMCID: PMC9533661.
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