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引言：JAMA子刊发文，二甲双胍在预防关节炎方面表现出潜力。
全球约有3亿骨关节炎患者，骨关节炎是致残的重要原因
骨关节炎（OA）是一种常见的关节退行性疾病，可导致关节疼痛、畸形和功能障碍，并且还可能显著升高心血管疾病、下肢深静脉血栓栓塞等风险。目前，针对OA的治疗策略主要集中在症状管理，尚无有效办法来预防、减缓或逆转OA。
二甲双胍可抑制肝糖异生和增加肌肉胰岛素敏感性，数十年来一直作为2型糖尿病的一线治疗药物，安全性良好且价格便宜。此外，由于二甲双胍在抗炎、抗衰老、抗癌和免疫调节等多方面表现出益处，故被又冠以“神药”之称。而最近研究证据显示，二甲双胍在预防OA方面表现出潜力。不过既往的大多数研究并未将二甲双胍与其他降糖药进行区分，因此仍需进一步的研究以确认其确切的作用。
近日，JAMA Network Open期刊（IF：13.353）发表的一项回顾性大规模全国性队列研究结果表明：与磺酰脲类降糖药相比，接受二甲双胍治疗的患者OA发生风险大幅降低！
接受二甲双胍治疗的患者，骨关节炎风险降低24%！
研究对象为美国健康保险数据库中2003年至2019年年龄≥40岁的41874例受试者。根据所使用的不同降糖药分为暴露组和对照组，各20937例。暴露组患者为接受二甲双胍治疗≥90天的糖尿病患者，对照组为接受磺酰脲类药物治疗≥90天的糖尿病患者。暴露组和对照组平均治疗时间均为12个月左右。
数据显示，使用二甲双胍和磺酰脲类的糖尿病患者OA发病率分别为27.5/1000人年和39.6/1000人年。校正年龄、性别等混杂因素后，相比于对照组，二甲双胍组罹患OA的可能性降低了24%（aHR=0.76，P＜0.001）。
表1 二甲双胍与磺脲类药物治疗患者发生骨关节炎和关节置换的风险
就“既往是否使用过二甲双胍”，研究者对对照组进行了分层分析。结果显示，在对照组中，如果患者曾使用过二甲双胍，这些患者罹患OA的风险与暴露组相当，差异无统计学意义。然而，若未曾使用过二甲双胍，二甲双胍暴露组患者罹患OA的风险仍然更低（aHR=0.71，95%CI=0.62~0.81）。
图1 二甲双胍与磺脲类药物治疗后骨关节炎（OA）诊断时间的 K-M曲线
为了确保结果的稳健性，作者进一步进行了敏感性分析，结果表明使用二甲双胍的糖尿病患者罹患OA的可能性降低了23%（aHR=0.77，P<0.001）。总之，本研究表明二甲双胍的使用可能降低了OA的发生风险。但关节置换风险没有显着差异（aHR，0.80；P=0.34）。
二甲双胍预防/治疗OA，背后的可能的机制？
本项研究表明，相比于与磺脲类药物，接受二甲双胍治疗可显著降低患OA风险。一些临床前研究表明，二甲双胍在OA中通过激活AMP活化蛋白激酶信号传导，降低基质金属蛋白酶水平，增加自噬和减少软骨细胞凋亡，以及增强间充质干细胞的软骨保护和抗炎特性来发挥OA相关治疗作用。
本文小结
本项纳入全国糖尿病人群数据的大规模队列研究发现，二甲双胍治疗较磺酰脲类能显著降低患者罹患骨关节炎的风险。不排除这一益处可能一定程度上与二甲双胍带来的体重减轻有关，且由于缺乏体重等数据无法分层分析，因此对结果进行解读时需谨慎。
不过，该研究进一步支持了既往动物实验和观察研究数据得出的结论，即二甲双胍可能具有预防和治疗骨关节炎的性作用。未来可以考虑开展干预性研究进行进一步探索。
参考资料：Baker MC, Sheth K, Liu Y, Lu D, Lu R, Robinson WH. Development of Osteoarthritis in Adults With Type 2 Diabetes Treated With Metformin vs a Sulfonylurea. JAMA Network Open. 2023 Mar 1,6(3): e233646.DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.3646, PMID:36939700
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