高度复杂的遗传(G)差异和环境(E)因素共同作用(G x E互作)决定抑郁症的抵抗性和易感性。大脑是对社会心理压力做出反应和适应的中枢器官。慢性压力增加情绪障碍和焦虑障碍等精神疾病的患病风险。
2023年4月7日京都大学医学院Shusaku Uchida在Science Advances杂志上发表文章揭示了前扣带皮层（ACC）第二信使钙离子和cAMP通过差异性调控即早基因Fos的功能介导应激的敏感性和抵抗性。
研究人员利用两种品系小鼠：BALB（对应激较为敏感）和B6（对应激反应不敏感），经过每天5分钟、连续5天的慢性亚应激后，BALB小鼠表现出社会接触行为障碍、糖水消耗率降低，而B6小鼠并未表现出这些行为障碍。
免疫荧光实验发现慢性亚应激后BALB小鼠前额叶皮层、前扣带皮层（ACC）、外侧杏仁核、外侧隔核等多个脑区神经元活性降低，其中ACC脑区活性降低较为显著，B6小鼠ACC脑区神经元活性并未发生变化。
图1：应激敏感性小鼠ACC脑区活性降低
研究人员进一步通过病毒载体工具特异性诱导B6小鼠ACC脑区兴奋性神经元凋亡后，在经历上述慢性亚应激后，B6小鼠出现社交行为障碍，在悬尾实验中的不动时间增加。在诱导BALB小鼠ACC脑区兴奋性神经元凋亡，在不经历应激情况下，该品系小鼠也出现社交障碍，悬尾实验不动时间增加。
进一步通过单细胞测序发现慢性亚应激后BALB小鼠ACC脑区差异性表达基因中上调150个，下调140个，其中Cebpb、Fos、Clock和Nfkb1作为主要转录因子调控上述基因形成的网络。进一步通过与抑郁症患者ACC组织单细胞数据库进行比对，Mmp16, Ccdc66和Zfc3h1基因表达上调，c-fos, Nr4a1, Junb, Hapln4, Nefh, Dusp5和Rpp38基因表达下调。
Fos作为神经元激活的标志物，同时也参与大脑的学习记忆功能。通过条件性敲低ACC脑区兴奋性神经元Fos基因后，在经历上述慢性亚应激后，B6小鼠出现社交行为障碍，不影响糖水消耗和悬尾实验结果。
图2：降低ACC兴奋性神经元Fos表达促进应激敏感性
研究人员进一步通过化学遗传学技术慢性激活B6小鼠或BALB小鼠ACC脑区兴奋性神经元后，出现社交障碍，不影响糖水消耗。β-肾上腺素能受体激酶1抑制肽（iβARK）可选择性阻断Gq-GPCR信号激活神经元，在降低ACC脑区兴奋性神经元iβARK表达后可明显改善慢性应激引起的社交障碍。
本文发现ACC脑区兴奋性神经元在应激引起的社交障碍中发挥关键作用，其中Fos信号介导其中。在慢性激活Gq-GPCR通路介导的钙离子信号减弱ACC脑区Fos功能引起应激敏感性，激活Gs-GPCR介导的cAMP信号恢复ACC脑区Fos功能引起应激抵抗性。
【参考文献】
Inaba et al., Sci. Adv. 9, eade5397 (2023)，GPCR-mediated calcium and cAMP signaling determines psychosocial stress susceptibility and resiliencyMechanisms of stress-induced social behavior