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作者：Sophia
导读：铁死亡是一种铁依赖性氧化，非凋亡形式的调节细胞死亡，由氧化还原稳态的破坏引起。最近的研究揭示了调节铁死亡的复杂细胞网络。GINS4是真核G1 / Scell循环的启动子，作为DNA复制开始和伸长的调节剂，但对其对铁死亡的影响知之甚少。
4月5日，中南大学基础医学院肿瘤研究所陶永光团队在知名期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》上发表研究论文“GINS4 suppresses ferroptosis by antagonizing p53 acetylation with Snail”，研究发现GINS4参与了肺腺癌铁死亡的调控。在研究探讨DNA复制基因在LUAD中的作用时，研究人员发现抑制GINS4的蛋白表达可有效促使G1、G1/S、S和G2/M期细胞发生铁死亡，尤其是其中处于G2/M期的细胞对铁死亡诱导剂Erastin的诱导表现最为敏感。
研究背景
01
DNA复制是指DNA双链在细胞分裂以前进行的复制过程，从一个原始DNA分子产生两个相同DNA分子的生物学过程。错误的DNA复制事件可导致疾病。GINS复合物是一种异四聚体结构，由四个不同的亚基组成(人类基因组中称为GINS4, GINS1, GINS2和GINS3)。GINS4是GINS复合物的重要组成部分，在启动和延长DNA复制，促进真核细胞G1/S细胞周期中起着不可或缺的作用。
铁死亡是一种独特的具有铁依赖性的程序性细胞死亡形式，它有助于维持正常细胞和组织中的生存与死亡平衡, 并与疾病也别是癌症的发展有关，也是肿瘤治疗一个重要的切入点。然而，铁死亡与DNA复制的相关性仍有待研究。
研究进展
02
GINS4在非小细胞肺癌组织和细胞系中高表达。GINS4在其他人类肿瘤组织和细胞系中的过表达也有报道。生存分析显示，GINS4高表达的肿瘤患者(肺癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌)的总生存期和无病生存期显著低于GINS4低表达的肿瘤患者。因此，GINS4可能参与癌症的恶性进展，成为癌症治疗和诊断的潜在靶点。
在分子机制方面，p53、自噬、神经纤维瘤病2 - YAP ( NF2-YAP )、p62-Keap1-NRF2、谷氨酰胺分解代谢等信号通路主要参与铁死亡的调控。p53在人骨肉瘤细胞或小鼠胚胎成纤维细胞( MEFs )中诱导精脒/精胺乙酰基转移酶1 ( SAT1 )或谷氨酰胺酶2 ( GSL2 ) 在转录水平表达，通过调节脂质过氧化促进铁死亡。它还抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体溶质载体家族7成员11 ( SLC7A11 ;也称为xCT)的转录，促进GSH耗竭，诱导铁死亡，从而导致人骨肉瘤、乳腺癌或肺癌细胞的肿瘤抑制。小鼠p53 3KR突变K117、K161和K162 (在此后简称为p53 3KR / 3KR)减弱了其抑制癌症的能力。
GINS4缺失促进体外铁死亡
Snail是EMT的关键分子，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，赋予肿瘤细胞肿瘤干细胞样特性，促进药物和辐射抗性。Snail也是调节p53乙酰化的重要分子，因为它通过与p53和组蛋白去乙酰化酶( HDAC1 )结合引起p53 K382的去乙酰化。因此，在乳腺癌中，Snail降低p53活性并在p53依赖的抗凋亡和细胞命运中发挥作用。另一方面，p53激活靶向Snail的miRNA - 34，从而抑制Snail的活性。
研究结果
03
综上，该团队揭示此现象的分子机制为GINS4通过上调Snail的蛋白表达，拮抗p53的蛋白乙酰化，并且人来源的p53赖氨酸残基351是GINS4抑制p53介导的铁死亡的关键位点，上述结果表明GINS4可能是LUAD中铁死亡的重要新型调节因子。该研究提示，GINS4在LUAD中是一个潜在的致癌基因，通过破坏抑癌基因p53的蛋白稳定性，抑制铁死亡。该蛋白可能成为LUAD的一个潜在的治疗靶点。
参考资料：
https://news.csu.edu.cn/info/1004/155446.htm
https://doi.org/10.1073/pnas.2219585120
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。