2023年FDA第一季度批准13种药品上市，去年同期批准10种药品上市。获准上市的药物与中枢神经系统相关的治疗阿尔兹海默病的药物lecanemab、治疗弗里德里希共济失调（Friedreich共济失调）的Omaveloxolone以及治疗Rett 综合征 的Trofinetide(曲非奈肽)。
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抗AD的Lecanemab
Lecanemab是由日本制药巨头卫材公司和美国生物技术公司渤健共同研发的一种经静脉注射进入大脑清除淀粉样斑块，减缓阿尔茨海默病疾病进程。2022年11月30日，卫材公司在阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上公布了Lecanemab治疗阿尔兹海默症的III期临床，其研究结果发表在The New England Journal of Medicine杂志上，2023年1月6日获得FDA加速批准。著名市场情报公司evaluatepharma预测在2028年引爆市场，全球销售额预估为18.67亿美元，卫材公司自己预测该药物在2030年销售额达到73亿美元。
然而，最近Lecanemab摊上事了！佛罗里达州一名79岁妇女（患有早期阿尔茨海默病和中度无症状冠状动脉疾病，参加临床实验时身体状况良好）在接受Lecanemab治疗后死亡，尸检报告指出Lecanemab可能攻击患者大脑血管中积累异常蛋白质沉积物，引起脑肿胀和出血，最终导致死亡，该病理报告将在Science杂志上发表。由于对此类副作用的担忧，部分著名的阿尔茨海默病科学家敦促对lecanemab制定更严格的处方标准。卫材拒绝就《Science》杂志提供的病例报告的细节置评。2023年6月9日FDA专家咨询委员会将召开会议，讨论lecanemab上市申请完全批准的决议。
阿尔茨海默病患者患脑淀粉样血管病(CAA)的风险明显增加。在大约一半的患者中阿尔茨海默病中，β -淀粉样蛋白积聚血管周围，并广泛取代了血管壁的平滑肌，使其变得脆弱。lecanemab通常在剥离这种淀粉样蛋白，使血管变得更薄、发炎，容易发生危险的出血。这是目前lecanemab治疗过程中存在的巨大风险。
图1：Lecanemab治疗死亡后血管内的淀粉样蛋白(橙色)和血管破裂出血的部位(黄绿色)
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抗Friedreich共济失调的omaveloxolone
omaveloxolone是一种靶向并激活一种转录因子Nrf2，并抑制 NF-κB 信号，修复线粒体功能的小分子，由Reata Pharmaceuticals公司研发的全球首款口服胶囊治疗Friedreich共济失调的药物，于2023年2月28日获得FDA批准上市，evaluatepharma公司预测该药物在2028年销售额预计达到5.76亿美元。在美国预估存在5000人患有Friedreich共济失调。Reata公司将对这种药物收取每年37万美元的费用。
Friedreich共济失调是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的。frataxin蛋白功能缺失会破坏铁硫簇的生物合成，诱发线粒体功能障碍，增加对氧化应激的敏感性，损害神经系统。这种疾病的特点是肌肉运动不协调、平衡感差、行走困难、语言和吞咽障碍，好发于儿童和青少年。
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抗Rett综合征的Trofinetide
Trofinetide是胰岛素样生长因子1肽类似物，为内源性 N 末端三肽甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸 (GPE) 的合成类似物，主要通过抑制炎症因子产生和促进突触形成发挥神经保护作用，由Acadia公司开发，于2023年3月11日获得FDA批准上市。evaluatepharma公司预测该药物在2028年销售额预计达到2.73亿美元。Rett综合征是一种编码甲基化CpG结合蛋白-2 (MECP2)的基因突变引起的神经发育障碍，发病率为1/10000-1/15000，主要累及女孩,影响患者运动功能，存在重度智力低下。对于全球约为35万Rett综合征患者来说，Trofinetide的出现是个福音。
【参考文献】
1.FDA new drug approvals in Q1 2023，https://doi.org/10.1038/d41573-023-00065-1
2.Clinical trial participant’s autopsy and brain exam stoke Alzheimer’s drug fears，
https://doi.org/10.1126/science.adi2425
3.FDA approves first Friedreich’s ataxia drug，Nature Reviews Drug Discovery 22, 258 (2023)