华中科技大学朱铃强最新综述：反应性星形胶质细胞在神经退行性病变中“双刃剑”作用

星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多的胶质细胞，被认为是大脑“胶水”，根据其形态、大小和位置的不同，可分为两种基本形态亚型:原生质型和纤维型星形胶质细胞。星形胶质细胞来源于脑室下区的神经祖细胞和脑室区的放射状胶质细胞。在病理刺激下原生质型星形胶质细胞被激活，在疾病进程中发挥保护或损伤作用。

2023年4月10日华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系朱铃强教授在国际著名杂志Molecular Psychiatry杂志上发表综述文章阐述了反应性星形胶质细胞在不同疾病中的作用机制，其分子特征的多样性决定其在不同疾病进程中发挥“双刃剑”作用。 

星形胶质细胞在维持突触功能、钾离子缓冲作用、血脑屏障的形成和功能维持和神经元代谢等过程中发挥重要作用。具体来说：1.星形胶质细胞通过自身表达的谷氨酸转运蛋白回收突触间隙的谷氨酸，或通过释放谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA)、ATP等直接调控突触功能。2.星形胶质细胞富集表达内向整流钾通道，参与清除细胞外过量钾离子，调节膜电位，维持神经元兴奋性。3.星形胶质细胞终足结构是组成血脑屏障的重要单位，调控血流，促进大脑废物的排出。4.星形胶质细胞从外周循环中吸收葡萄糖，将其转化为乳酸盐作为糖酵解的产物或作为糖原储存，为神经元提供能量。

AD的特征是细胞内神经纤维缠结(NFTs)和细胞外Aβ斑块在大脑中的聚集。NFTs主要是由过度磷酸化的Tau形成的，Aβ斑块主要由β-或γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)产生的。其常见分子机制：

1. 在AD发生进程中星形胶质细胞存在代谢功能障碍，表现为葡萄糖摄取减少，乳酸生成减少，谷氨酸转运蛋白EAAT1 和EAAT2表达降低，最终导致细胞外谷氨酸积累、出现兴奋性毒性，引起神经元死亡。

2.在AD发生进程中炎症因子TGF-β, TNF, IL-1β, IL-6和IFN-γ可激活星形胶质细胞，并上调IFITM3的表达，激活γ分泌酶，促进Aβ积累。Aβ激活星形细胞钙离子信号，促进GABA释放，导致突触功能障碍。

3.在AD中线粒体是最易受影响的细胞器。线粒体中异常积聚的tau和Aβ斑块阻断电子传递链(ETC)和氧化磷酸化，导致线粒体膜的破坏并引发细胞凋亡。

4.星形胶质细胞来源的APOE、BACE1、Serpina3n蛋白在AD疾病中表达上调，促进Aβ斑块的产生，而Cathepsin B蛋白（CTSB)表达上调促进Aβ斑块的降解。

帕金森病(PD)的病理特征是黑质致密区多巴胺能神经元和路易小体形成。PD患者和动物模型中黑质致密区补体蛋白C3阳性的神经毒性星形胶质细胞数量增多，胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)激动剂可阻断这些毒性星形胶质细胞的增殖，减少多巴胺能神经元丢失，改善运动功能。错误折叠α-突触核蛋白从神经元轴突末端扩散，转移到星形胶质细胞胞质中，促进产生IFN-γ 和 TNF-α等炎症因子，进而激活星形胶质细胞。

亨廷顿症(HD)是一种由亨廷顿蛋白（HTT）基因突变引起的进行性神经退行性疾病。错误折叠的mHTT聚集在纹状体和皮层，导致HD患者神经退行性变和运动障碍。HD中星形细胞相关发病机制为：1.星形胶质细胞HTT蛋白异常聚集后阻断转录因子SP1与谷氨酸转运蛋白EAAT2启动子的结合，进而抑制EAAT2表达，导致谷氨酸重摄取障碍。2.HD疾病进程中纹状体星形胶质细胞经历代谢重编程：经历低葡萄糖环境刺激，导致氧化脂质体和ROS的积累，最终产生神经毒性。3.HD疾病进程中星形胶质细胞内向整流钾通道Kir4.1表达下降，无法清除胞外钾离子，引起神经元毒性。

多发性硬化症（MS）以脱髓鞘和中枢神经系统轴突损伤为特征。在MS早期，血脑屏障出现紊乱，外周免疫细胞浸润到大脑中，激活星形胶质细胞。这些激活的星形胶质细胞进一步通过释放趋化因子促进白细胞浸润大脑实质。然而，反应性星形胶质细胞在MS中表现出双重作用:急性EAE B6小鼠模型中反应性星形胶质细胞的缺失加重了神经炎症，而在慢性EAE 小鼠模型清除反应性星形胶质细胞可减弱神经炎症反应。

通过整理分析已发表的AD、PD和MS的单细胞细胞数据后，鉴定出6种星形胶质细胞亚群，Astro 0、1、2、3、4和5，其中PD和AD中Astro 2细胞亚群数量比值均较高，PD和MS中Astro 0细胞亚群数量比值均较高，这就表明在不同疾病中存在类似的星形胶质细胞转录水平变化。Astro 3细胞亚群表达促进Aβ斑块沉积的APP蛋白和促进Aβ斑块降解的蛋白CTSB。Astro 4细胞亚群表达促炎作用的MAFG蛋白，也高表达嘌呤能受体P2RX7，调控突触功能。Astro 5细胞亚群表达可诱导T细胞凋亡的LAMP1。

图2：神经退行性疾病中星形胶质细胞亚群