奈拉替尼和吡咯替尼均为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR），并且均可以与表皮生长因子受体 [EGFR（HER1）、HER2 和 HER4] 不可逆结合。
两种药物的作用靶点一样，在一些方面却有不同，两药到底有何区别呢？接下来，我们将对两种药物做一个简单的对比，主要从药物简介、作用机制、指南推荐和不良反应等方面。
01
奈拉替尼 vs. 吡咯替尼
首先简单介绍一下两种药物：
1
吡咯替尼
吡咯替尼是我国自主研发的一款创新药，通过优先审评审批程序获准上市，联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。
2
奈拉替尼
奈拉替尼 2017 年 7 月获得美国 FDA 批准上市，用于降低早期 HER2 阳性乳腺癌复发风险。2020 年 4 月获得中国国家药监局批准进入中国市场，用于既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗的 HER-2 阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗，2021 年 12 月奈拉替尼正式被纳入国家医保，增加了药物的可及性。
那么，两种药物仅仅只是研发国家和适应症的不同吗？
其实并不是这样的，那么那奈拉替尼和吡咯替尼二者到底有何区别呢？见表 1。
表 1. 奈拉替尼和吡咯替尼的区别（图源：作者）
两药的作用机制是怎样的呢？
图源：参考文献 3
奈拉替尼和吡咯替尼能与表皮生长因子受体 [EGFR（HER1）、HER2 和 HER4)]的胞内端不可逆结合，抑制受体的磷酸化，进而阻断下游信号传导。最终可以抑制癌细胞的增殖、存活、迁移并改善肿瘤微环境。
有人会问，吡咯替尼的说明书中并没有提到 HER4？那又是怎么回事呢？
吡咯替尼说明书中确实没有提到 HER4，其中提到 EGFR（HER1）和 HER2 半数抑制浓度（IC50）分别为 5.6 nM、8.1nM，并且 EGFR（HER1）和 HER2 在癌症中的作用在多项研究中已经得到了证实；因其 HER4 的生物学功能比较复杂，在癌症中的作用还存在争议，还需要更多的研究来进一步证实。
我们来看一下指南是如何推荐的呢？
根据 CSCO 和 NCCN 指南的推荐，两种药物的推荐等级是不一样的，其中 CSCO 指南提到 HER-2 阳性曲妥珠单抗治疗失败的患者，奈拉替尼联合卡培他滨为 III 级推荐，用法用量为 240 mg/d，qd；吡咯替尼联合卡培他滨为 I 级推荐，用法用量为 400 mg/d，qd。
NCCN 指南提到在复发性不可切除或晚期 HER2 阳性乳腺癌患者中，奈拉替尼联合卡培他滨为三线以上方案，用法用量为 240 mg/d，qd。目前吡咯替尼作为我国自主研发的一款药物，国外相关临床研究尚在开展中，所以 NCCN 指南并没有推荐。
两种药物常见不良反应及预防策略是怎样的呢？
奈拉替尼和吡咯替尼两药的作用靶点是一样的，在适应症方面是不同的，奈拉替尼用于早期乳腺癌患者，吡咯替尼用于复发或转移性乳腺癌患者；用法用量也是有差异的；腹泻是两种药物比较常见的不良反应；主要都是通过 CYP3A4 进行代谢。
这两种药物的腹泻发生率都高达 90% 以上，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌，参考药品说明书中吡咯替尼的三项 III 期临床研究的不良反应汇总结果，腹泻发生率为 96.9%。在 ExteNET 奈拉替尼辅助治疗的研究中，未使用任何预防性止泻药物，有 95% 的患者出现了腹泻。这严重影响患者服用药物的依从性和耐受性，两者的药品说明书均提到给予洛哌丁胺进行抗腹泻治疗，并根据患者的耐受程度调整药物的使用剂量。
其中吡咯替尼说明书中提到治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化，发现大便不成形时，尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散；奈拉替尼说明书明确推荐在治疗的前 2 个周期 (56 天) 期间给予洛哌丁胺预防性用药。
近期相关研究证实奈拉替尼剂量递增原则可以有效缓解患者出现腹泻，具体的策略是 120 mg/d，第 1-7 天；160 mg/d，第 8-14 天；240 mg/d，第 15-365 天；在治疗期间如果患者有需要也可以给予洛哌丁胺进行治疗，但是用量不能超过 16 mg/d，以确保患者安全合理的使用药物。
02
总结
2020 年 2 月 25 日美国 FDA 批准奈拉替尼联合卡培他滨用于既往使用过两种以上晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌成人患者。随着这项适应症的获批，奈拉替尼不仅仅可以适用于早期乳腺癌患者，也可以适用于晚期或转移性乳腺癌患者。
目前还没有关于奈拉替尼和吡咯替尼对比研究的报道，至于两种药物哪一种更加具有优势，目前的研究还是不清楚的，我们也期待更多的相关研究来证实两种药物的优劣势，以便于在临床上给患者带来更好的疗效。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
作者：靳浩槟；排版：景胜杰
投稿及合作：jingshengjie@dxy.cn
题图来源：站酷海洛 PLUS
参考文献：
1. 国家药品监督管理局，治疗复发或转移性乳腺癌新药马来酸吡咯替尼片获批上市.2018-08-16.
2. US FDA． FDA approves new treatment to reduce the risk of breast cancer returning［EB/OL］．［2017-07-25].
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4. 奈拉替尼药品说明书
5. 吡咯替尼药品说明书
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