星形胶质细胞参与阿尔茨海默病（AD）的发生发展：在Tau 蛋白病变过程中，星形胶质细胞丧失神经支持功能，参与神经元网络损伤，诱发AD样症状；Aβ斑块促进星形胶质细胞释放多种炎症因子，引起神经炎症反应，导致神经元的死亡；星形胶质细胞衍生的载脂蛋白E颗粒通过一类micro RNA特异性抑制神经元胆固醇的生物合成。
腺苷受体A1（A1R）是一种抑制性腺苷受体，具有维持突触稳态、调控神经元活性的生理功能，在AD患者中其表达水平显著增加。
2023年4月21日华中科技大学朱铃强教授团队在Science Advances上发表文章揭示了miR-133a-3p/A1R/Lcn2信号通路参与Tau蛋白相关突触功能紊乱的神经元-星形胶质细胞对话。
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AD模型小鼠miR-133a-3p
负向调控A1R蛋白表达
通过分子实验发现6月龄3×Tg-AD小鼠海马组织A1R蛋白水平表达升高，进一步的免疫荧光实验发现A1R蛋白主要表达在神经元上。A1R蛋白表达与Tau 蛋白磷酸化水平成正相关关系，利用病毒载体敲低3×Tg-AD小鼠海马组织Tau 蛋白水平后A1R蛋白表达降低，这些结果表明AD模型小鼠A1R蛋白表达依赖于Tau 蛋白。
通过整理生物信息库，发现miR-133a-3p, miR-324-5p, miR-326-3p, miR-330-5p, miR- 339-5p和 miR-453均调控A1R，进一步分子实验证实仅有miR-133a-3p在3×Tg-AD小鼠中表达下降。离体细胞实验表明miR-133a-3p抑制剂上调A1R蛋白表达，miR-133a-3p激动剂下调A1R蛋白表达，表明miR-133a-3p负向调控A1R蛋白表达。
图1：AD模型小鼠miR-133a-3p负向调控A1R蛋白表达
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促进miR-133a-3p表达或降低A1R表达
改善AD样症状
5月龄野生型小鼠海马CA3区域接受miR-133a-3p抑制剂或注射携带过表达A1R基因病毒载体后损害小鼠空间学习记忆能力，并增加活化的星形胶质细胞和小胶质细胞数量，这种神经免疫反应也出现在3×Tg-AD小鼠中。离体神经元-胶质细胞共培养实验也表明在过表达神经元A1R蛋白后显著激活星形胶质细胞，并引起神经免疫反应。
5月龄3×Tg-AD小鼠海马脑区接受miR-133a-3p激动剂或注射携带敲低A1R基因病毒载体后可明显抑制星形胶质细胞的激活，减弱神经炎症反应，改善海马突触可塑性功能障碍，并能够明显增强空间学习能力。
图2.miR-133a-3p-A1R信号调控神经免疫反应
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AD小鼠神经元LCN2表达增加
促进激活星形胶质细胞
研究人员进一步构建敲除A1R的3×Tg小鼠（后续简称为AKO-AD小鼠），相关实验表明该品系小鼠空间学习记忆能力增强，减少星形胶质细胞激活，神经炎症反应减弱，突触结构和功能均得到改善。
单细胞测序发现AKO-AD小鼠中活化胶质细胞相关基因表达下降，其中变化最为显著的是脂质运载蛋白2(LCN2)基因。分子实验发现3×Tg小鼠海马组织LCN2蛋白表达增加，免疫荧光实验表明该蛋白主要表达在神经元，并与A1R蛋白存在共定位。在敲低3×Tg小鼠海马LCN2表达后，显著减少星形胶质细胞激活，减弱神经免疫反应，增强突触功能，改善空间学习记忆。
图3：敲低LCN2改善AD模型突触功能
总结
本文发现揭示了Tau蛋白相关突触功能障碍的神经元-星形胶质细胞对话的分子机制：miR-133a-3p/A1R/Lcn2，该分子信号通路或可成为治疗AD靶点。
【参考文献】
Zhou et al., Sci. Adv. 9, eabq7105 (2023)，
Tau pathology epigenetically remodels the neuron-glial cross-talk in Alzheimer’s disease