今天与大家分享的题目是《细菌源性免疫制剂的前生今世》。首先回顾免疫调节性药物的历史情况。
免疫调节药物的介绍
呼吸道免疫有先天性（即固有性）的免疫和适应性的免疫。先天性免疫包括两方面，一是物理屏障：气道上皮完整性、黏液蛋白以及纤毛清除能力等构成气道物理屏障，阻止病原入侵；二是固有免疫：病原菌或过敏原入侵时，气道上皮通过PAMPs和DAMPs模式进行识别和应答。气道上皮广泛表达多种TLR，识别不同病原菌，激活下游信号通路，引发固有免疫，通过吞噬细胞等清除病原菌。
可以想象，当气道受到损伤，纤毛掉落，上皮细胞化生变成鳞状上皮细胞等，固有屏障遭到破坏，会出现诸多问题。气道中、血液中有很多中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等，在病原体或一些微粒诱导下，通过炎症细胞分泌产生趋化因子，将细胞募集到细胞壁，局部起到吞噬、破坏病原微生物（包括微粒）的作用。
人体呼吸道有先天性/适应性的免疫。
现在免疫治疗药物通过刺激机体产生自然免疫反应，增强适应性免疫反应，提升预防病原体感染的能力。正常情况下人体在接触病原/抗原后数分钟内固有免疫应答就会被启动，并持续数天；随后发生的适应性免疫应答可持续数周乃至数年。免疫治疗药物通过模仿机体对病原体的自然免疫反应，增强机体免疫反应，提升预防病原体感染的能力。
简单理解，先天性免疫（固有免疫）的免疫应答发生得很迅速，因病原微生物微粒进入后很快可激活单核巨噬细胞、中性粒细胞，从而产生反应，但它持续时间较短，无特异性，它可广泛地保护人体气道；但适应性免疫/特异性免疫发生较晚，可能数天后才发生，但它持续时间较长，它还具备有记忆功能。因此一些特殊感染后，适应性免疫就可产生终身性免疫。
常见免疫调节剂的作用机制和适用人群有哪些？包括四个大方面的生物药物。首先是细菌溶解产物，作用机制是固有免疫：1.提升吞噬细胞杀灭病原体活性，刺激单核细胞活性，促进非特异性免疫；2.刺激Toll样受体，提高抗原递呈细胞的活性。适应性免疫：1.促进T细胞转化，增加调节T细胞数量和活性，调节Th1/Th2向Th1飘移；2.激活B细胞，增加免疫球蛋白的含量。适用人群为6个月及6个月以上的儿童及成人。
细菌源性免疫治疗：利用细菌中抗原成分，进行免疫治疗和调节，又叫细菌溶解物。细菌溶解物：是来自不同微生物种类的细菌抗原的混合物，抗原通常通过机械分离或化学降解方法从细菌获取，可能含有一种至数种菌株，可以口服、鼻腔或舌下给药。
目前我国试售的细菌源性产物大致为：白葡奈氏菌片；泛福舒等；细菌的一些成分，类似于重化的细菌的单体，一种蛋白或一些核糖体等，比如临床中用到的糖蛋白类药物。而无论混合物或单一提取物，它们在临床中均有广泛的适应症，主要针对慢性感染，如皮肤、呼吸道，或者通过提高人体免疫力来预防感染。
白葡奈氏菌片是国内独家细菌溶解物，诞生于上世纪七十年代，与世界同步
气管炎菌苗是上世纪七十年代由中国医学科学院药物研究所，呼吸界多位大咖等牵头的国家级重点科研项目；先后在湖北/湖南/河南/广西/广东等全国19个省/市和军队单位做了深入研究；一代代科研菁英潜心研究，不断突破创新，致力于「攻克老慢支」；为了广泛推广临床，1993年由山东省科学院和齐鲁制药联合研发了气管炎菌苗片，由白色葡萄球菌、奈色卡他球菌和枯草芽孢杆菌，3种人体共生菌精制灭活而成；2003年响应国家政策，由「气管炎菌苗」更名为「白葡奈氏菌片」。目前细菌溶解物已广泛应用于多种疾病和世界各地。
细菌溶解物制剂全球上市，如欧洲：奥地利、比利时、保加利亚、捷克共和国、德国、希腊、匈牙利、意大利、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、马耳他、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、斯洛伐克和斯洛文尼亚。
细菌溶剂物的作用机制
细菌溶解物的两大作用机制：抗感染和调节免疫平衡。
抗感染：提供PAMPs，针对各种PRR，触发介导受训后免疫，从而促进免疫成熟，提高固有免疫。调节免疫平衡：通过树突状细胞激活幼稚T细胞向Th1/Th17 方向分化，通过增强Th1/Th17型病原防御性反应，抑制Th2型过敏性反应。
从短期的固有免疫到长期的适应性免疫，细菌溶解产物都可以增强它的功能，从而达到全方位的气道对感染的保护作用。
口服细菌溶解物如何增强呼吸道固有免疫作用？这与肠-肺轴有关系：肠道免疫后通过淋巴细胞归巢实现呼吸道免疫作用。
肠-肺轴说明了RTI预防中免疫调节剂的活性。B，B细胞；GalT，肠道相关免疫组织；Mc，巨噬细胞；Mo，单核细胞；NK，自然杀伤细胞；PAMPS，病原体相关分子模式；PC浆细胞；PMN，中性粒细胞；PPS，Peyer氏斑；T，T细胞。
细菌溶解物通过级联反应，产生广泛的免疫调节。通过提供PAMPs激活固有免疫，继而启动级联反应，对宿主的免疫系统产生广泛影响：包括局部和全身。APRIL，增殖诱导配体；BAFF，B细胞激活因子；DC；IFN，干扰素；IL，白细胞介素；MAPK，丝裂原相关蛋白激酶；moDC，单核细胞树突状细胞；NK，自然杀手；PDC，浆细胞样树突状细胞；TGF，转化生长因子；TNF，肿瘤坏死因子。
细菌溶解物激活Treg细胞，下调Th2，促进免疫系统平衡。细菌溶解物通过活化Treg细胞，抑制Th2活性，纠正Th1/Th2失衡。
体外研究显示：应用细菌源性溶解物后，IL-4的分泌显著下降(Th2分泌)，IFN-γ的分泌增加(Th1分泌)，Th1/Th2平衡向Th1漂移。
一项荟萃分析了53项RCT研究，4851例反复呼吸道感染患儿，评价细菌源性免疫调节剂预防儿童反复呼吸道感染的疗效及安全性。其中31项RCT研究观察到了血清IgG变化，30项RCT研究观察到了血清IgA变化，25项RCT研究观察到了血清IgM改变。相比对照组，细菌溶解物可显著增加血清免疫球蛋白水平。说明，细菌溶解物可显著提升免疫球蛋白水平，抵抗病毒感染。
细菌溶解物对感染性疾病的过敏性疾病均有治疗作用
一组小鼠模型。a：一种亚致死性流感病毒感染：OM-85预处理不仅保护小鼠免受病毒感染，而且还保护小鼠免受细菌重叠感染，这表明抗流感特异性免疫系统的激活与特异性抗细菌反应的增强有关；b：OVA诱导的变态反应性哮喘：OM-85诱导的Treg细胞增殖与Th2对过敏原的炎症反应显著降低有关，并增强了对吸入皮质类固醇的反应。
该研究显示，从16种细菌中分离出的LTA，尽管结构不同，但表现得非常相似，而整个活细菌和细菌裂解物在诱导应答的模式方面仅略有不同。因此，细菌溶解物的免疫调节取决于G+和G-，而不是哪一种细菌。
有限抗原刺激提供广泛保护作用机制：抗体交叉保护。脂多糖是革兰氏阴性菌(G-)细胞壁中的固有成分。本实验中描述了一组针对肺炎克雷伯菌的脂多糖(LPS)O抗原的单克隆抗体。这些抗体在体内不仅对不同临床相关肺炎克雷伯菌血清型具有保护作用，还能识别不同的肠道微生物，不仅能中和肺炎克雷伯菌LPS，还能中和非肺炎克雷伯菌LPS。这些数据表明，识别微生物表面丰富表达的最小多糖表位可能是一种有效的体液免疫机制，可以用有限的一组交叉特异性抗体来控制入侵的病原体和人类微生物区系的巨大多样性。
指南&共识推荐：细菌源性免疫调节制剂是循证级别最高的儿童免疫调节剂
同时，指南&共识推荐：免疫调节剂可用于慢性气道疾病的治疗和预防。慢性气道疾病患者由于长期气道炎症和定植菌存在，要考虑患者的免疫功能受损。
白葡奈氏菌片临床获益
这是我国一个独家细菌源性免疫治疗制剂，从名字可看出它有三种成分：白色葡萄球菌、奈瑟卡他球菌、枯草芽孢杆菌。三种都是灭活菌体。它有独特的预防+治疗的双重作用机制，标本兼治。白葡奈氏菌片通过药理作用和免疫治疗双重作用机制，有效改善咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系统临床症状；并提高机体免疫力，有效预防细菌病毒感染。
以下为免疫机制的相关研究：
重点看NK细胞和T细胞活化的标志，T细胞活化后，CD69的表达上升，NK细胞激活后，CD69的表达也会增加。随着细菌溶解产物刺激剂量越高，激活的活性也会有增加趋势，这就是剂量依赖性。B淋巴细胞激活后，CD83和CD40会有变化，CD83上升，CD40降低。当用溶解产物进行体外培养治疗时，CD83剂量依赖性增加，无论剂量大小均如此，CD40逐渐降低。树突状细胞非常重要，可能传递细胞。当用细菌产物刺激后，发现CD278和MNCⅡ的表达增加，说明NK细胞功能已成熟。此为基础研究证据。
此免疫机制为促进imDC释放细胞因子，调节免疫炎症。该研究通过分离健康人的外周血单核细胞，以GM-CSF和IL-4将其诱导为未成熟的树突状细胞。1x10^6个/ml浓度，于37℃，5%的CO2培养箱中与不同浓度的白葡奈氏菌粉共同孵育24小时，测定树突状细胞的细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-α的释放情况当细菌溶解产物激活树突状细胞，刺激IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α的释放，抑制IL-4、IL-8的释放。
该免疫机制主要激活TLR4下游NF-κB信号通路，激活固有免疫。研究采用稳转GITR/NF-κB-Luc2报告基因的Jrukat细胞（表达TLR受体），观察计入荧光素酶底物后的发光值。由于白葡奈氏菌粉三种灭活菌体所制成，溶解性较差，未溶解的菌粉可能对细胞状态有影响，进而导致其在高浓度时药物活性降低。
从免疫指标来看，治疗组T细胞亚群、B细胞、NK细胞、免疫球蛋白治疗后都有明显改善，提示白葡奈氏菌片能够提高机体细胞免疫和体液免疫功能。生活质量的评估指标包括肺功能、COPD评分、呼吸困难指数、焦虑抑郁量表和年急性加重次数，治疗组的相关指标都有明显改善，提示白葡奈氏菌片提高患者生活质量，最后是停药后呼吸道感染的情况，治疗组降低了上呼吸道感染例数和感染持续时间。
白葡奈氏菌片用于慢阻肺患者的研究结果显示：白葡奈氏菌片明显改善患者细胞免疫和体液免疫功能，减少急性加重和呼吸道感染。
该研究建立OVA诱导的小鼠哮喘模型并检测了哮喘发生时可能变化的血清和肺组织中IgE 、IgE-OVA、IgA和IgG 水平；分别制备了空白对照组、气片组、地塞米松组；OVA模型空白对照组、OVA-气片组和OVA地塞米松组。该哮喘模型所示：明显减少血清和肺组织中IgE和IgG水平。
气道炎症指标是通过肺泡灌洗液中炎性细胞计数以及肺组织HE染色病理评分来表示，先看一下肺泡灌洗液中炎性细胞计数，哮喘模型组以嗜酸性粒细胞为代表的的炎性细胞数量显著增多，应用白葡奈氏菌粉炎性细胞数量降低，且呈剂量相关性。该研究结果分析：OVA诱导的哮喘模型小鼠，肺泡灌洗液（BALF）中以嗜酸性粒细胞为代表的炎性细胞数量显著增多，表明该模型小鼠呼吸道中以嗜酸性粒细胞为代表的炎性细胞浸润显著增多；阳性对照（地塞米松）组动物BALF中，以嗜酸性粒细胞为代表的炎性细胞数量显著降低（P<0.01）；受试药物（白葡奈氏菌粉）组动物BALF中，以嗜酸性粒细胞为代表的的炎性细胞数量显著降低（P<0.01），且呈现剂量相关性。
该哮喘模型主要为降低哮喘小鼠的气道反应性，结果分析：OVA诱导的哮喘模型小鼠，呼吸间歇值（Penh）随乙酰甲胆碱（Mch）浓度的升高逐渐升高；阳性对照（地塞米松）组动物Penh值变化率明显低于模型组，但无统计学差异（P>0.05）；受试药物（白葡奈氏菌粉）组动物Penh值变化率明显低于模型组，且呈剂量相关性，但无统计学差异 (P>0.05)。(注：因气道反应性测试为功能性测试，各组内动物个体差异较大，阳性对照组和受试药物组的测试结果均无统计学意。)
气道反应性指标是用小鼠吸入不同浓度的乙酰甲胆碱后呼吸间歇值的变化率来表示，图示显示哮喘小鼠模型组呼吸间歇值随乙酰甲胆碱浓度升高而逐渐升高，应用白葡奈氏菌粉的小鼠变化率低于模型组，提示白葡奈氏菌粉能降低哮喘小鼠的气道反应性。
白葡奈氏菌片有效提高儿童哮喘控制率
真实世界下白葡奈氏菌片治疗儿童支气管哮喘的有效性和安全性，收集江西省儿童医院呼吸科就诊且随访满6个月的支气管哮喘儿童。采用倾向性评分配对控制混杂因素；总入组795例，白葡奈氏菌片组337例，对照组458例；气片有效提高儿童哮喘控制率，并且有较好的安全性和耐受性。337例患儿中，仅有1例可疑过敏。
这是白葡奈氏菌片有效减轻咳嗽数量和持续时间。
此为咳嗽机制，通过抑制迷走神经速激肤NKA和NKB的表达，减轻咳嗽。该研究在哮喘模型中评价了白葡奈氏菌粉对咳嗽的影响，可显著降低OVA诱导的哮喘模型小鼠的NKA和NKB的表达；通过行为评价发现，OVA诱导小鼠哮喘行为综合评分显著高于正常对照组。但在其和DXE处理后，评分明显下降(图D)，说明其可通过调节速激肽的表达改善哮喘症状。
此为白葡奈氏菌粉降低哮喘小鼠支气管炎性浸润的研究，结果分析：OVA诱导的哮喘模型小鼠中，支气管炎性浸润和平滑肌环绕增生相关的病理评分显著升高；相比模型对照组，阳性对照组小鼠的支气管炎性浸润和平滑肌环绕增生评分显著降低；相比模型对照组，受试物（白葡奈氏菌粉）低剂量(20 mg/只）组小鼠的支气管炎性浸润和平滑肌环绕增生评分显著降低，而高剂量 (50 mg/只）组的相关病理评分没有显著变化。（注：肺组织HE的病理评分根据病理学家的经验评定，有很强的主观性。）
本研究请到病理学家对小鼠肺组织HE染色的切片进行了支气管炎性浸润和支气管平滑肌环绕增生数目的分别评分，结果显示白葡奈氏菌粉具有一定的降低肺组织病理评分的作用。
白葡奈氏菌片联合治疗慢支和支气管哮喘，有效减轻症状体征。该研究方法纳入80例慢支、68例哮喘住院患者，随机分为两组，对照组：控制呼吸道感染，畅通呼吸道及应用平喘药，纠正酸碱中毒及电解质紊乱；治疗组：加服白葡奈氏菌片，每次0.6-0.8mg，每日3次，症状消失后每次0.8mg，每日2次，直至出院。研究结论：联用白葡奈氏菌片提高慢支、哮喘的治疗疗效，明显缩短病程，超60%患者在一周内实现症状体征完全消失。
这是一项白葡奈氏菌片辅助治疗反复呼吸道感染合并哮喘疗效观察显示。该研究方法纳入68例5岁以下反复呼吸道感染合并哮喘患儿，随机分为对照组（n=34）和治疗组（n=34），两组均采用抗感染、吸氧、止咳、化痰、平喘等综合治疗，治疗组加服白葡奈氏菌片，1-3岁每次0.2mg，3-5岁每次0.3mg，症状控制后改用预防量（治疗量的一半）。研究结论：白葡奈氏菌片防治反复呼吸道感染合并哮喘，可有效缓解症状，预防呼吸道感染，从而减少哮喘发作的次数。
如今，白葡奈氏菌片不断更新，它能广泛呼吸道感染的预防和联合治疗，过敏性疾病如鼻炎、慢咳，尤其适用老人和儿童等免疫宿主低下人群。
总结
1、细菌源性免疫治疗制剂应用于感染性疾病已有100多年的历史；
2、细菌溶解物主要通过PAMPs，激活免疫细胞，启动免疫级联反应，恢复Th1/Th2失衡，促进免疫系统成熟；
3、细菌溶解物具有丰富的循证证据，是目前「证据等级较高」的免疫制剂；对感染性疾病和过敏性疾病均有治疗或预防作用；
4、气片是国内独家产品，是呼吸道感染性疾病优选的免疫治疗药物。
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本期直播嘉宾
李满祥
西安交通大学第一附属医院呼吸与危重症医学科主任，医学博士、教授、博士生导师、主任医师；曾在美国学习工作数年；2009年被聘为西安交通大学“腾飞人才特聘教授”；具有扎实的理论基础及良好的临床技能，熟练掌握呼吸介入治疗技术及呼吸危重症抢救技术。近年来的研究重点集中在肺动脉高压的发病机制及干预研究，支气管哮喘气道炎症及气道重塑的分子机制及干预研究，肺癌的基础及临床研究；国家自然学基金委员会评审专家；国家留学基金委评审专家；中华医学会呼吸分会肺血管病学组委员，中国老年医学会医院感染控制分会委员；中西医结合学会呼吸分会委员；中国医师协会呼吸分会委员；陕西省保健协会呼吸病专业委员会主委，陕西省医师协会呼吸医师分会副主任委员；被聘为多种国内外杂志编委及审稿专家，在国内外杂志发表200余篇, 其中SCI收录110余篇，主编/参编专著10部；主持及参与国内外研究课题20余项，获各种奖项9次。