撰文 | 周叶斌
急性淋巴白血病（ALL）是儿童中最常见的白血病类型，如今整体预后良好，在年龄较大的患儿中无事件生存率超过85%。可是ALL中一种极为罕见的类型——婴儿ALL，却要凶险得多，像一岁前确诊ALL的患儿6年无事件生存率仅为46%，整体生存率只有58%。75%的婴儿ALL肿瘤细胞存在KMT2A基因重排，这类患者的预后更糟。在迄今最大规模的婴儿ALL临床试验Interfant-06中，KMT2A重排型患儿6年无事件生存率仅为36%；其它多项研究里，KMT2A重排型患儿的预后结果也与Interfant-06类似。显示这类肿瘤患者亟需新的治疗方案。
遗憾的是，在过去20年间，无论是增加化疗强度还是加入异体干细胞移植（HSCT），KMT2A重排型婴儿ALL的预后均无显著改善。blinatumomab（商品名百利妥）是一个双特异性抗体，可以同时链接表达有CD19的B细胞与CD3阳性的T细胞，从而激活T细胞来攻击B细胞。婴儿ALL的肿瘤细胞也表达CD19，而且过往研究显示blinatumomab在年龄大一些的儿童以及成人的复发难治B细胞急淋中安全有效。
2023年4月27日，由荷兰 PrincessMáxima 儿童肿瘤中心 领衔的多国研究团队在New England Journal of Medicine上发表题为Blinatumomab Added to Chemotherapy in Infant Lymphoblastic Leukemia 的文章，团队开展了一项在Interfant-06临床试验建立的化疗方案之上，加入blinatumomab的KMT2A重排型婴儿ALL临床试验；研究人员发现这种新的治疗方案在KMT2A重排型婴儿ALL中安全可行，且与历史对照相比，有效性更高。在预后长期得不到改善的婴儿ALL中，标准治疗有望因此被改写。
由于KMT2A重排型婴儿ALL的恶性程度高，进展快，很多疾病进展都发生在治疗后较短时间内，例如在Interfant-06试验中，90%的复发发生在治疗两年内，66%甚至是在确诊一年内。因此研究人员认为新的药物如blinatumomab应在治疗早期加入。同时，在肿瘤负担较低时使用blinatumomab，更有可能获得较高的应答率与较少的不良反应。基于以上两个假设，研究人员决定在诱导化疗之后立刻开始blinatumomab治疗，具体治疗方案如下图所示：
治疗方案示意图
2018年7月到2021年7月期间，在9国的12个研究中心，研究人员共招募了30名患儿参与试验。招募标准是年龄小于1岁的新确诊KMT2A重排型婴儿ALL患者，且在接受了Interfant-06的诱导化疗方案后，骨髓中的白血病细胞少于25%。在完成诱导化疗一个月后，患儿会接受一个疗程的blinatumomab治疗，剂量为每平米体表面积15微克，注射持续4周。在完成blinatumomab治疗后，患儿会继续按照Interfant-06的方案治疗，先后是IB、MARAM和OCTADAD三个化疗方案。高危组和部分中危组患儿还会接受HSCT。
在安全性方面，所有患儿都完成了4周的blinatumomab治疗。不良事件的收集从blinatumomab治疗开始一直持续到下一个阶段治疗开始前，共计有9名患儿出现了10例严重不良事件。最常见的3级以上不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（febrileneutropenia, 7%的患者）、贫血（17%）、中性粒细胞减少（7%）和γ-谷氨酰转肽酶升高（7%）。最常见的1、2级不良事件包括高血压（13%）、呕吐（13%）、腹泻（13%）。
不良事件统计
在治疗效果方面，经过2周和4周blinatumomab治疗后，53%的患儿达到了微小残留病（MRD）阴性。在诱导化疗完成后，有22名患儿是MRD阳性，其中9名在blinatumomab治疗后转为阴性。在blinatumomab治疗完成后，93%的患儿为MRD阴性或只有低水平MRD。与Interfant-06试验的历史对照相比，无论是在MARMA还是在OCTDAD化疗前，本试验中经过blinatumomab治疗的患儿，MRD阴性或低水平的比例都更高。
与历史对照相比，经过blinatumomab治疗后的几个时间点MRD阴性或低MRD比例更高
在中位跟踪26.3个月的时间里，2年无疾病生存率达81.6%（95%CI，60.8-92.0%），2年整体生存率达93.9（95%CI，75.9-98.3%）。而在Interfant-06临床试验里，2年无疾病生存率与2年整体生存率分别只有42.4%与54.5%。
研究人员还进一步筛选了Interfant-06试验里符合本次blinatumomab试验招募标准的患儿，作为历史对照与本次试验的生存数据直接比较。在此分析中，来自Interfant-06的历史对照组，2年无疾病生存率为49.4%，2年总体生存率为65.8%。与这些历史对照比，治疗方案中加入blinatumomab的风险比在无疾病生存率与总体生存率分别达到了0.22与0.15。
本次试验2年无疾病生存率与总体生存率与历史对照的比较
总之，这项研究显示对于KMT2A重排型婴儿ALL来说，在Interfant-06的治疗方案上加入blinatumomab是安全可行的，在短期的无疾病生存率与总体生存率上也展现出了极为积极的有效性。
尽管这项研究也有局限性，例如婴儿ALL的罕见性使得研究人员只能进行单臂试验，跟踪时间也较短。可是考虑到KMT2A重排型婴儿ALL的复发非常普遍且经常发生在治疗早期，本试验中观察到的复发率之低令人惊喜。blinatumomab可能可以成为未来婴儿ALL标准治疗的一部分。而今后，是否需要加入更多的blinatumomab疗程以及HSCT是否仍有必要，都是值得研究人员探索的方向。我们也期待未来的婴儿ALL治疗有更多突破。
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排版 | Sheila 校对 | uu