Tau蛋白病变和亨廷顿舞蹈病(HD)的特点是神经元细胞质中异常蛋白的积聚。神经元通过具有保护机制的自噬途径对积聚蛋白进行降解，以减少其对神经元的毒性作用。自噬对于清除导致神经退行性变的细胞内聚集易感性蛋白(亨廷顿蛋白和tau蛋白)至关重要，自噬功能障碍后进一步促进它们积累并诱发神经毒性作用。在自噬过程中，双膜自噬体吞噬部分细胞质并将其传递给溶酶体降解。
在神经退行性疾病中，神经元和小胶质细胞的双向交流机制出现紊乱：小胶质细胞释放过多的炎症因子，神经元表达这些炎症因子的受体，进一步激活神经毒性信号通路。
2023年4月26日 剑桥医学研究所David C. Rubinsztein团队在Neuron杂志上发表文章揭示了小胶质细胞（CCL5）-神经元（CCR5）信号介导神经退行性疾病中的自噬障碍发生。
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小胶质细胞CCL5通过CCR5信号损害自噬
离体实验使用脂多糖或干扰素γ刺激小胶质细胞，随后将这些培养基转入神经元培养体系种，结果发现自噬相关蛋白LC3-II表达明显降低。通过整理以往单细胞数据库发现小胶质细胞分泌的趋化因子CCL3, CCL4和 CCL5与神经元的自噬密切相关。分子实验发现脂多糖或干扰素γ刺激小胶质细胞后CCL3, CCL4和 CCL5水平升高，其中CCL5水平最高，在降低这些趋化因子水平后神经元LC3-II蛋白表达升高。
以往研究表明趋化因子CCL5的高亲和力受体CCR5表达在神经元上。进一步离体实验发现接受CCL5处理后的神经元自噬受体SQSTM1表达增加，聚集蛋白表达增多，表明自噬相关底物增多。然而在敲除神经元上CCR5后，CCL5处理并不引起自噬相关底物增多。
图1：激活的小胶质细胞损害神经元自噬功能
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CCL5-CCR5信号通过激活PI3K-AKT-TSC2
途径增强mTORC1活性抑制自噬
之前研究发现趋化因子CCL5刺激CCR5通过Gαi-PI3K激活AKT信号通路，AKT通过抑制TSC2信号最终激活雷帕霉素复合体(mTORC1)信号。CCR5激动剂通过激活mTORC1信号抑制自噬。
研究人员发现mTORC1抑制剂可阻止CCL5诱导的LC3-II水平下降。此外，PI3K 或AKT抑制剂可抑制AKT和TSC2的磷酸化水平，最终抑制mTORC1信号传导，可阻断CCL5诱导的LC3-II水平下降。这些结果表明CCL5-CCR5信号通过激活PI3K-AKT-TSC2途径增强mTORC1活性抑制自噬。
图2.HD 模型小鼠大脑组织小胶质细胞激活，CCR5和 CCL5表达水平升高
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CCR5抑制剂修复HD和Tau蛋白模型
小鼠神经元自噬障碍
HD 模型和Tau模型小鼠大脑组织中小胶质细胞数量增多，形态学结构分析表明小胶质细胞大都处于激活态，此外，CCL3, CCL4, 和 CCL5表达水平升高，其受体CCR5表达水平也增加。进一步荧光实验发现HD 模型和Tau模型小鼠大脑mTORC1信号增强，LC3-II水平下降，在敲除CCR5后能够逆转上述障碍。
鉴于CCR5也是HIV的受体，目前已经开发出FDA 唯一批准的 CCR5 受体拮抗剂-马拉维诺(MVC)。离体细胞实验发现MVC可阻断CCL-CCR5信号激活mTOR1,增强神经元自噬作用。HD模型小鼠在连续接受4周腹腔注射MVC后减少神经元mTORC1异常激活，增加自噬体数量，异常聚集的HD蛋白减少。Tau蛋白疾病模型小鼠在接受类似的处理后，神经元mTORC1异常激活减弱，LC3-II水平增加，Tau蛋白聚集减少，改善空间学习记忆能力。
图3：MVC可增强HD模型小鼠的自噬功能
总结
本文揭示了趋化因子CCL3、CCL4和CCL5及其衍生物同源受体CCR5作为小胶质细胞和神经元之间crosstalk信号，通过激活mTORC1抑制神经元自噬作用，最终阻碍易聚集蛋白的清除。
【参考文献】
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.04.006