编者按
慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指在慢性肝病基础上，短期内出现肝功能急性失代偿的临床综合征。其病情凶险，常伴发多器官功能衰竭，病死率高，及早诊断和治疗对降低ACLF病死率至关重要。在刚刚结束的珠海“第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会”上，本刊特邀上海交通大学医学院附属仁济医院李海教授，就ACLF的代谢组学特征及诊断价值进行了深度访谈。现将内容整理成文，以飨读者。
《国际肝病》
不同地区和学会对ACLF的定义不同，致使无法直接比较不同研究的数据。未来是否有可能制定出ACLF的全球定义和诊断标准？
李海教授：目前各大学会对于ACLF的定义及诊断标准各有侧重，制定一个全球统一的ACLF标准是全球肝病医生共同的愿景和方向。我国ACLF联盟在这方面也做了一些积极的工作，例如，我们提出有必要区分非肝硬化和肝硬化患者，因为两者可能采用不同的诊断标准；对于合并肝硬化的ACLF，则可能需要将肝损伤来源、非肝损伤来源的器官衰竭患者进一步区分，从而把一些混杂因素去除。
《国际肝病》
近年来在ACLF的代谢组学研究方面有哪些重要进展？它们对于ACLF的临床诊断具有怎样的意义？
李海教授：近年来，有关ACLF的大队列代谢组学研究，我国以及欧美国家都发表了最新的研究进展。从这些数据上来看，我们认为代谢组学对于ACLF发病机制的阐述较蛋白组学可能更加全面。
具体来说，欧洲最新的研究发现，ACLF患者存在线粒体功能障碍，这种能量代谢的异常也是酒精相关ACLF的重要特征。美国最新的研究调查了肠道菌群微生物的转移情况，较细致地阐述了肠道菌群变化对ACLF的影响。
我们团队的最新研究数据（投稿已修回）主要从以下7个方面较完整地阐述了HBV相关ACLF的特点：
1. 组织和细胞的严重损害；
2. 全身的高炎症因子反应和氧化应激增加；
3. 线粒体β氧化的抑制导致了ω-氧化通路的增加；
4. 在能量代谢方面，蛋白质分解代谢增加和脂质生物合成减少；
5. 一些激素水平的变化，包括糖皮质激素、孕激素和雄激素水平下降，雌激素及其中间代谢产物升高；
6. 经典的胆汁酸代谢异常，以及胆红素代谢的严重异常；
7. 肠道菌群在ACLF患者和非ACLF患者中存在显著性差异。
《国际肝病》
哪些评分系统常用来预测ACLF患者的预后？如果将全身炎症和循环功能障碍的标志物包括在内，传统预后评分系统的性能是否会更好？
李海教授：个人认为，ACLF患者预后的预测可以分为两个方面：一个是预测ACLF的发生；另一个是预测ACLF的不良结局，在这个方面，既往主要是通过临床综合指标来进行判断。目前，在国际上ACLF预后评分模型主要有欧洲肝脏研究学会（EASL）提出的CLIF-C ACLF评分模型；中国浙江大学李君教授课题组牵头全国16家中心，开展的前瞻性、多中心、开放性大队列研究，创建的适合乙肝人群的HBV-ACLF诊断的中国标准（COSSH-ACLF）和预后分层评分系统，后者也获得了国内外同行的广泛认可与验证。
另外，李君教授基于COSSH开放研究大队列，前瞻性入组1373例乙肝肝硬化发生急性失代偿或慢乙肝基础上发生严重肝损伤的住院患者，结果显示总胆红素（TB）、国际标准化比值（INR）、丙氨酸转氨酶（ALT）、铁蛋白（ferritin）是预测7天内ACLF发生的最佳指标，并以此构建了COSSH-onset-ACLF早诊预警模型。
除此之外，由慢加急肝衰竭联盟和我们团队牵头的一项ACLF前瞻性多中心队列研究——CATCH LIFE（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE）研究，共包含2个大型队列、共3970例患者，详尽阐述了肝硬化急性失代偿患者向ACLF、不稳定性肝硬化和稳定性肝硬化转归的自然病程，发现了导致HBV肝硬化急性失代偿患者由急性失代偿发展至ACLF器官衰竭的相关独立诱因，阐述了诱因、全身炎症反应及疾病严重度三方面的共同作用促进了ACLF的发生，并建立了经外部队列验证的预测模型。
我们的研究思路是把ACLF整个病程分为：1）基层医院的早期识别，采用最简单易行的临床指标结合生化指标，将预后不良的患者尽快识别出来向三甲医院转诊；2）患者转入三甲医院后，采用多组学的方法，与临床指标相结合，更精准地预测ACLF的发生；3）针对进展为ACLF的患者，通过代谢组学和临床指标、生化指标的结合，更精准地预测患者的预后。目前代谢组学相关的文章已经被Journal of Hepatology杂志修回，并且我们目前已经在和公司合作，希望把这一研究成果快速推向临床，希望能够造福于广大患者。
《国际肝病》
近年来ACLF治疗方面取得了哪些进展？如何评价干细胞或人工肝技术在ACLF治疗中的价值？
李海教授：干细胞和人工肝都是目前比较新的技术，干细胞治疗以及生物性人工肝治疗ACLF，目前已经获得新药临床研究审批（Investigational New Drug），正处于临床Ⅰ期或Ⅱa期研究阶段。目前，ACLF除了肝移植以外没有其他有效的治疗手段，干细胞和人工肝这些新技术的疗效如何，有没有能够真正的疗效，仍需要通过进一步临床数据来说明。
值得一提的是，ALCF患者90天内的死亡率是否明显下降，是临床研究中评判ACLF治疗疗效的主要终点。那些仅能改善2-4周内死亡率、但是对90天内死亡率没有影响的治疗手段，只能够作为肝移植的桥梁，并不能作为ACLF治疗的手段。
《国际肝病》
哪些患者应该积极考虑肝移植，哪些患者应该考虑姑息治疗？
李海教授：肝移植的主要目的是提高ACLF患者的生存率，并且移植后没有重要的并发症。肝移植的时机对于手术的成功率非常关键，所以形成了早期肝移植（Early liver transplantation）的定义。
对于ACLF患者而言，从1个器官的衰竭发展到2个器官衰竭的7天内，这是肝移植最佳的“黄金窗口期”。这是因为对于已出现2个器官衰竭的患者，其死亡率可高达50%，但是在发展为2个器官衰竭的7天之内进行移植，则不会发生很严重的并发症，移植成功率高。
如果患者已经进入到3个器官衰竭，甚至更多的器官衰竭，那么这种情况下移植的效果则会更差。鉴于目前的供肝数量非常有限，所以更要抓住早期肝移植的7天黄金窗口期，从而使患者从肝移植中取得更大获益。