HER2 阳性晚期乳腺癌，不同药物如何排兵布阵？丨殷咏梅教授经验谈

自 1998 年第一个靶向 HER2 的曲妥珠单抗上市以来，抗 HER2 靶向治疗成为 HER2 阳性乳腺癌治疗必不可少的重要手段。抗 HER2 治疗 24 年历程以来，新型抗 HER2 药物不断增多，不同药物如何排兵布阵成为临床不可避免的话题。

「2022 年中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会学术年会」于 2023 年 3 月份在武汉顺利召开，江苏省人民医院殷咏梅教授就 HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗新进展与思考做了详细讲解，整理如下：

丁香园肿瘤时间整理如下：

2022 年 CSCO 乳腺癌指南推荐 HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗选择方案如下：

本文就 2022 年 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的新变化、二线治疗的新标准、新格局下二线治疗和后续治疗的相关考量以及 HER2 阳性脑转移和后线治疗的进展和选择等内容进行梳理。

H0648g、M7701 等众多研究均显示在抗 HER2 靶向治疗的基础上联合化疗比单药化疗，无论是在客观缓解率（ORR），还是在中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）上均有显著获益。国内外多家指南均推荐曲妥珠单抗联合化疗作为 HER2 阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。

CLEOPATRA 研究首次证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗（THP）能够带来显著获益，中位 PFS 达 18.5 个月，中位 OS 达 57.1 个月，奠定了 THP 在 HER2 阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗地位。CLEOPATRA 的中国桥接研究 PUFFIN 研究也证实了 THP 双靶方案在中国患者中同样获益。

PHILA 研究探索了吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛对比经典的曲妥珠单抗＋多西他赛一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的疗效。结果显示，吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛显著延长中位 PFS（24.3m vs 10.4m）。并且吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛在各亚组中均表现出整体一致的疗效，如基于曲妥珠单抗经治与否的亚组分析显示：

曲妥珠经治组：mPFS 未达到 vs 9.3 个月；

未经曲妥珠治疗组：mPFS 为 21.9 个月 vs 10.4 个月。

此外，更多的 III 期临床研究正在积极探索 HER2 阳性晚期乳腺癌的一线治疗新选择，如 NRG 研究（阿特利珠单抗+THP vs THP）、DESTINY Breast-09 研究（T-DXd vs T-DXd+帕妥珠单抗 vs THP）、PATINA 研究（哌柏西利+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+内分泌治疗 vs 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+内分泌治疗）、EPIK-B2 研究（阿培利司+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 vs 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）等。

在过去没有太多治疗药物选择的年代，我们只能把抗 HER2 单抗保留，而换用化疗药作为二线治疗的选择，但总体疗效有限。如

GBG-26 研究显示曲妥珠单抗二线重复使用中位 PFS 及 OS 获益均不明显（mPFS：8.2m vs 5.6m，P = 0.0338；mOS：25.5m vs 20.4m，P = 0.257）；

PHEREXA 研究也显示双靶二线重复使用中位 PFS 及 OS 均未显示优效性（mPFS：11.1m vs 9.0m，P = 0.0731；mOS：36.1m vs 28.1m，P＞0.05）。

EGF100151 研究评估了拉帕替尼联合卡培他滨对比与卡培他滨单药治疗乳腺癌的疗效，入组患者均为曲妥珠单抗治疗失败患者。结果表明，拉帕替尼+卡培他滨治疗可显著延长中位 PFS（31.3 周 vs 18.6 周）和 OS（71.4 周 vs 56.6 周）。

EMILIA 研究评估了 ADC 类药物 T-DM1 对比拉帕替尼+卡培他滨在 HER2 阳性晚期乳腺癌既往治疗失败患者中的疗效。结果显示，T-DM1 组和拉帕替尼+卡培他滨组的中位 PFS 分别为 9.6 个月、6.4 个月（HR = 0.65，P＜0.001）；中位 OS 分别为 29.9 个月、25.9 个月（HR = 0.75）。EMILIA 研究奠定了 ADC 类药物 T-DM1 在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准地位。

PHOEBE 研究评估了吡咯替尼对比拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗的疗效。结果显示，吡咯替尼组和拉帕替尼组由研究者评估的中位 PFS 分别为 11.0 个月和 5.6 个月（HR = 0.42，P＜0.0001）。此外，无论在曲妥珠单抗耐药患者（12.5m vs 6.9m）还是非曲妥珠单抗耐药患者（12.5m vs. 5.6m）中，均观察到吡咯替尼带来的中位 PFS 获益。

SOPHIA 研究评估了马吉妥昔单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往抗 HER2 治疗经治患者的疗效。结果显示，马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗组的 ORR 分别为 22%、16%；中位 PFS 分别为 5.8 个月、4.9 个月；中位 OS 分别为 21.6 个月、OS 为 19.8 个月。在 2022 CSCO BC 指南中，马吉妥昔单抗+化疗方案首次获得推荐用于曲妥珠单抗治疗失败的患者。

DESTINY-Breast03 研究是首个头对头比较 ADC 药物（T-DXd 和 T-DM1）治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌疗效的Ⅲ期临床研究。结果显示，T-DXd 和 T-DM1 的 ORR 分别为 79.7%、34.2%；中位 PFS 分别为 28.8 和 6.8 个月。

值得特别注意的是，相较于 EMILIA、PHOEBE 研究，DESTINY-Breast03 研究入组了帕妥珠单抗经治和稳定性脑转移患者，T-DXd 在 ORR、PFS、OS 上均获得大幅提升，显示 T-DXd 是二线治疗的优选方案，更加符合当下临床治疗实践。

基于一线治疗选择，当前二线治疗的可选方案如下：

其中 T-DXd 可覆盖广泛的二线治疗人群，吡咯替尼和 T-DM1 相互补充。

DESTINY-Breast02 研究纳入的是既往接受过 T-DM1 二线治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，旨在比较 T-DXd 和卡培他滨联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗的疗效；而 DESTINY-Breast03 研究纳入的是既往接受过曲妥珠单抗联合化疗一线治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，旨在比较 T-DXd vs T-DM1 二线治疗的疗效。

结果显示，DESTINY-Breast02 研究中 T-DXd 作为三线治疗的中位 PFS 为 17.8 个月；而 DESTINY-Breast03 研究中 T-DXd 作为二线治疗的中位 PFS 为 28.8 个月。显然，T-DXd 用于二线治疗中位 PFS 获益更显著。

虽然靶向 HER2 的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂 TKIs、ADC 类药物均为 HER2 靶向药物，但是它们的抗肿瘤作用机制却并不相同。

单抗和 TKIs 更加依赖于 HER2 信号通路的阻断，从而杀伤和抑制肿瘤生长；而 ADC 以 HER2 为靶点，除了单抗的作用之外，抗肿瘤作用主要来自于载药释放后的细胞毒作用，如抗微管作用、DNA 损伤等。

抗肿瘤作用机制不同，那么它们之间的耐药机制必然也存在一定差异。回顾既往研究，我们发现 ADC 药物在 TKIs 经治人群中依然有效，显示与 TKIs 并不存在交叉耐药，如 TH3RESA 研究入组的均为既往接受过拉帕替尼治疗失败的患者，结果显示 T-DM1 的中位 PFS 为 6.2 个月；同样 TKIs 药物在 ADC 经治人群中仍然有效，HER2CLIMB 研究入组的均为既往接受过 T-DM1 治疗失败的患者，图卡替尼联合方案组的中位 PFS 为 7.8 个月、中位 OS 为 24.7 个月；而在 DESTINY-Breast03 研究中接受 T-DXd 二线治疗发生疾病进展后，后续继续接受抗 HER2 治疗（80% 患者接受 T-DM1、曲妥珠单抗或 TKIs 治疗），仍然可获得中位 PFS 达 40.5 个月。

但是，在真实世界中，随着抗 HER2 治疗复发，越来越少的患者有机会继续接受治疗。所以我们在考虑排兵布阵时，需要考虑现实中患者的治疗信心，结合患者具体情况，尽量将疗效好的药物提前使用，而不是将「好药」 留到最后，如将 T-DXd 用于二线而非三线治疗。

随着抗 HER2 治疗药物的可及性提高，HER2 阳性晚期乳腺癌患者的生存得到大大提升。随着患者生存时间延长，脑转移的发生比例越来越高。大约 50% 的 HER2 阳性晚期乳腺癌会发生脑转移。

DESTINY-Breast01 研究中共纳入 24 例经治、稳定性脑转移患者，结果显示 T-DXd 治疗的 ORR、中位 PFS 和中位缓解持续时间（DOR）分别为 58.3%、18.1 个月、16.9 个月；而 DESTINY-Breast03 研究纳入 82 例稳定性脑转移患者中，T-DXd 组的中位 PFS 显著优于 T-DM1 组（15.0m vs 3.0m），两组 ORR 分别为 67.4% 和 20.5%，颅内 ORR 分别为 63.9% 和 33.4%。

此外，TUXEDO-1、DEBBRAH 等研究均证实了 T-DXd 在 HER2 阳性晚期乳腺癌活跃性脑转移的疗效。

ROSET-BM 是日本的一项多中心、回顾性病例研究，纳入真实世界有症状或无症状脑转移患者，包括稳定性和活跃性的脑转移或脑膜转移，评估 T-DXd 的疗效。结果显示，T-DXd 针对基线伴有稳定性脑转移、活动性脑转移以及脑膜转移的 HER2 阳性乳腺癌患者，都能发挥强大抗肿瘤活性，并且患者的颅内、颅外病灶均能明显获益。

TBCRC022 研究入组脑转移患者 49 例（中枢神经系统手术 ± 放疗后占 92%），其中 37 例未接受过拉帕替尼治疗、12 例接受过拉帕替尼治疗，评估奈拉替尼单药疗法对 HER2 阳性乳腺癌脑转移的有效性。结果显示，既往未接受过拉帕替尼治疗组和接受过拉帕替尼治疗组的中枢神经系统综合 ORR 分别为 49%、33%，中位 PFS 分别为 5.5、3.1 个月，中位 OS 分别为 13.3、15.1 个月。

PERMEATE 研究入组均为 HER2 阳性乳腺癌活动性脑转移患者，A 组为未经放疗患者，B 组为放疗后进展患者，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移的有效性。结果显示，A、B 两组的中枢神经系统 ORR 分别为 74.6%、42.1%，中位 PFS 分别为 11.3、5.4 个月。

总体来说，HER2 阳性晚期乳腺癌脑转移以 TKIs 和 T-DXd 为主要选择。其中，稳定性脑转移 T-DXd 表现更好，活跃性脑转移 TKIs 证据更足。

HER2 阳性晚期乳腺癌目前整体治疗格局已经形成，希望将来有更多循证医学证据提供更好的治疗方案选择。

参考文献：

中国临床肿瘤协会 (CSCO). 乳腺癌诊疗指南 (2022).

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 4. 2022.

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Krop,Ian et al T-DXd yields superior outcomes over chemotherapy-based regimens in patients previously treated with T-DM1 participating in the phase III DESTINY-Breast02 trial.Presented at:2022 San Antonio Breast Cancer Symposium;December 6-10,2022;San Antonio,TX.Abstract GS2-01.

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