今天与大家探讨一下肺癌与慢阻肺病（Lung Cancer in COPD）的有关问题，将从以下4个方面和大家做交流：1、流行病学特征；2、病因与发病机制特点；3、临床特征；4、面临挑战与展望。
一、流行病学特征
在世界范围，肺癌的发病率、死亡率是最高的恶性肿瘤之一。在我国，由于烟草的生产和消费，肺癌近些年的发病率和死亡率仍持续升高。这也是呼吸科医生日常工作中会面对的临床问题。慢阻肺方面，王辰院士在2019年牵头进行的流行病学调查显示，40岁以上人群的慢阻肺患病率是13.7%，在我国，有将近1亿的慢阻肺病人，慢阻肺病的死亡负担已上升至第三位。
图：慢阻肺在全球的患病率是10.1％，在低收入，中等收入和富裕国家中困扰着许多人，在2007年至2017年之间，过早丧失的生命年数增加了13.2%。
那么肺癌和慢阻肺病两者之间会有什么关系呢？一项基于7项病例对照研究的荟萃分析显示，与非慢阻肺患者相比，慢阻肺患者罹患肺癌的风险升高6.35倍；
慢阻肺患者中肺癌的患病率为5-9.1%，下图左为Divo等人研究，1664名慢阻肺病的共病患病率中，肺癌的患病率为 9.1%，21%受试者死于癌症，其中肺癌是主要的死亡疾病；汇总了31项研究的829,490名慢阻肺患者的调研，发现肺癌患病率5.08%，这个比例显著高于非慢阻肺人群。
另一方面，肺癌患者中合并慢阻肺的比例更高，新西兰的一项研究纳入肺癌患者5446例，其中95%的患者通过组织学或细胞学标本确诊，发现肺癌患者中GOLD分级2级慢阻肺的患病率为50%；而小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌患者的慢阻肺患病率更高。
因此，肺癌与慢阻肺病的联系非常密切，我们现在称「肺癌共病慢阻肺」，它的预后不佳，慢阻肺患者中合并肺癌的OS低于非合并肺癌组、肺癌患者合并慢阻肺的OS低于非合并慢阻肺组；老年NSCLC合并慢阻肺的生存率明显低于非慢阻肺；晚期非小细胞肺癌患者的慢阻肺治疗与OS显著延长相关，未接受慢阻肺治疗的患者的平均OS（8.2个月）低于接受慢阻肺治疗的患者（16.8个月）。
可见，如果不对「肺癌共病慢阻肺」进行恰当诊断和处理，患者的生存期就会缩短。
我们想要给肺癌患者延长一两年的生存期很困难，但如果处理好慢阻肺病，患者的生存期很可能得到延长，然而，非呼吸专科医生未必会关注这一情况，而我们呼吸同仁要重视起来。
二、病因与发病机制特点
为什么肺癌和慢阻肺病的共病率这么高、改善预后这么困难呢？
首先，两者有共同的危险因素和发病机制：危险因素包括长期吸烟史、年龄>45岁、合并肺气肿、气道阻塞程度严重、高危职业接触史、男性、BMI偏低；发病机制方面，有研究发现肺癌和慢阻肺可能是一种或多种机制联合导致疾病的发生、发展，包括激活的细胞增殖途径、DNA修复基因功能障碍、慢性炎症微环境、免疫应答受损，COPD和肺癌的基因变异是导致COPD患者肺癌转化的分子机制之一。其中「共病」的主要机制包括：吸烟、炎症、氧化应激、微环境变化和遗传与基因分子等。
吸烟+炎症+气道重塑是最主要、最经典的肺癌共病慢阻肺的机制，反复气道损伤和修复（气道重塑）的过程中，就可能发生癌变。
现在逐渐被揭示的微环境改变，肺癌和慢阻肺病都面临着炎症、免疫微环境的变化，包括肿瘤微环境的变化，这些微环境变化会导致一些细胞向恶性方向进行分化。
三、临床特征
肺癌共病慢阻肺在临床上有一些特点。在肺癌共病慢阻肺中鳞癌比较多，而且更可能位于中心部位，又因为慢阻肺病患者经常有咳嗽、喘息、呼吸困难，如果共病了肺癌，早期非常容易误诊。
1、肺癌共病慢阻肺更可能位于中心部位，慢阻肺患者中心型肺癌的比例高于非慢阻肺组（36.4%比17.4%；p<0.001），这会对手术治疗造成风险和困难。
2、病理学特征：慢阻肺合并肺癌最常见的组织学类型是鳞状细胞癌，其次是腺癌和小细胞肺癌，鳞癌最常见于慢阻肺患者（50.0%），腺癌最常见于非慢阻肺患者（69.1%）。
3、驱动基因特征：EGFR突变和ALK重排在慢阻肺相关性肺癌中突变率低，EGFR和ALK突变状态与气流限制的严重程度呈负相关（下图左）；临床上处理肺鳞状细胞癌很困难，因为肺腺癌容易合并驱动基因突变，而肺鳞癌并非如此。在从不吸烟的患者中，慢阻肺组患者与非慢阻肺组相比，EGFR突变的发生率显著降低（下图右）。
不过，现在也有针对新靶点的药物问世，意味共病患者将来也可有靶向治疗的机会。
4、免疫学特征：在COPD患者中，PDL1表达可能增强，可能ICI疗效较好。一部分COPD患者中Th1免疫增强，IFN-Ƴ可以预测良好的抗ICI治疗反应。
5、临床治疗困境：在治疗中，除了要考虑肺癌本身，还要考虑慢阻肺病方面如肺功能情况，做出综合决策方案。
共病的治疗：
手术是早期肺癌的优先治疗选择。不同程度慢阻肺合并肺癌手术切除后的生存率不同，肺功能正常和轻中度慢阻肺的肺癌患者手术切除的生存率相似，而对患有严重慢阻肺的肺癌患者进行手术切除，长期总生存率降低。
对于肺功能损失轻微的患者，仍要考虑进行外科手术治疗。而外科手术要面临挑战，包括手术范围、术后并发症处理等。呼吸科有可能会参与外科会诊，判断肺功能影响手术与否，手术切除范围等。慢阻肺的有效控制会提高手术的耐受性及减少并发症。如果患者的慢阻肺病正处于急性加重期，没有得以控制就急于进行手术，手术后呼吸衰竭、无法撤掉呼吸机风险；术后部分患者还需要辅助治疗，慢阻肺的有效控制影响辅助治疗，仍然需要结合慢阻肺病的情况进行综合考虑。
放疗：
放疗是无法手术的早期肺癌的重要选择，2016年的一项研究证实，立体定向放疗（SABR）是治疗可手术I期非小细胞肺癌的一种选择，能和手术效果相媲美，下图为总生存率（A）和无复发生存率（B）。如前文所述，肺癌共病慢阻肺的中心型相对多、鳞癌相对多，而鳞癌患者对放疗是相对敏感的。
放疗科在制定放疗方案时，共病慢阻肺的问题、肺功能损失程度的问题，带来了一些临床担忧，肺癌共病慢阻肺放疗后会出现哪些并发症？如间质性肺炎，如果是急性的间质性肺炎，患者可能很快就「白肺」，甚至危及生命。还有些患者放疗后出现了慢阻肺急性加重，可见在治疗的过程中，需要呼吸医生作为主要决策者参与全程管理。
图：放疗并发症、慢阻肺急性加重
免疫：
免疫治疗改变了肺癌的治疗格局，目前是ICIs为主要治疗用药。
PD-1/PDL-1在慢阻肺病患者中是高表达的，尤其在肺鳞癌患者的标本中有更高的表达。目前国际上的肺癌共病慢阻肺患者PDL1表达的相关研究并不充分，大部分是回顾性，中国数据也是前瞻性研究少、回顾性研究多。2022年的一项Meta分析提示，慢阻肺病不是肺癌患者接受免疫治疗预后不良的危险因素，慢阻肺病的肺癌患者可能比非慢阻肺病肺癌患者从免疫治疗中获益更多，PFS、OS和ORR更好。部分患者因为增加了ICIs治疗，而肺功能有所改善。这个结论提示，肺癌共病慢阻肺更多从ICIs获益，将来可能是治疗选择可参考的证据。
2019年的一项回顾性研究纳入133例接受ICI治疗的肺癌患者，其中慢阻肺组59例，发现接受Pembrolizumab的NSCLC患者中慢阻肺的OS和PFS均优于非慢阻肺患者。下图包括COPD患者和非COPD患者的死亡风险和疾病进展：
另外一个问题，慢阻肺病是ICI治疗的发生肺损伤的高危因素，在于肺癌合并慢阻肺病人，CIP的概率升高，其实这并不是难以掌握，而是可以进行筛查和预防干预的。
目前由于评估ICIs在合并症患者中的安全性和有效性的正在进行或已完成的临床试验很少。基于目前的证据有限，我们提出了在这些人群中开展ICI治疗的临床流程：
图：免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗肺癌共病患者的流程建议
靶向治疗：
前文我们提到肺癌合并慢阻肺病中，最常见为鳞癌，鳞癌者驱动基因常为阴性，吸烟比例高，吸烟者驱动基因常为阴性，常见基因分型多为野生型，EGFR突变和ALK重排在慢阻肺病相关性肺癌中不常见，并且EGFR突变的存在与气流限制的严重程度呈负相关，PIK3CA是耐药机制之一，PIK3CA突变是NSCLC伴慢阻肺的独特的遗传特征。因此患者进行靶向治疗的获益有限。
共病治疗：
因为有些患者得了肺癌后，医生和患者自己都会把所有精力集中到肿瘤治疗方面，而忽略了慢阻肺病导致的问题，这是不正确的。
在慢阻肺治疗方面，我们应该按照GOLD推荐进行药物治疗，大家可能对吸入糖皮质激素有疑问和争议，一些研究表明ICS使用者患肺癌的风险降低，而另一些研究表明ICS使用和患肺癌的风险两者没有关联。
近期，一篇14项观察结果发现，慢阻肺患者使用ICS可降低31%的肺癌风险。。全身使用糖皮质激素对免疫治疗的影响也是一个关注点，现在国际上基本达成共识，对于全身使用类固醇激素（大于10毫克强的松/日）与ICI疗效（ORR、PFS和OS）负相关。
受重视的还有抗生素应用问题，有研究显示，起始免疫治疗前30天内使用抗生素对免疫治疗疗效影响较大，所以临床要规划好抗生素的应用，只在急性感染引起病情加重等必要时使用。
LAMA/LABA治疗可以改善呼吸功能和术后并发症。
既然是共病，发病机制也相似，能不能有一种药物同时治疗两种疾病呢？有些新型潜在化合物，如抑制EMT的药物有望抑制慢阻肺的发展并预防肺癌，COX-2抑制剂治疗肿瘤侵袭转移的机制等，大家非常期待。
四、面临挑战与展望
慢阻肺病、肺癌的发病机制都很复杂，两者在一起更加复杂，还需要进一步深入研究，从临床医生的视角来看，肺癌筛查、慢阻肺流调都有不少研究，但是肺癌共病慢阻肺的流行病学情况如何？目前还没有答案，这就容易造成筛查或早诊方面的不足。
肺癌患者中合并慢阻肺的比例高，有荟萃分析显示，肺癌患者中慢阻肺患病率约28.4%-39.8%，也有研究显示，肺癌患者中有72%-93%的慢阻肺未被诊断，可见患病率、漏诊率都很高。部分患者因主观或客观因素不能行肺功能检查，实际上，可能有更多慢阻肺患者没有得到确诊。
还有治疗不充分的问题，有些慢阻肺病患者得知患了肺癌后，精力都集中在肺癌方面，仅有约10%合并慢阻肺的肺癌患者接受了慢阻肺规范治疗，肺癌合并慢阻肺常因「放弃」态度未接受规范的肺癌治疗，这就需要一个MDT团队、尤其应该由呼吸科医生主导治疗方案。
靶向与免疫治疗也会受到限制，尽管现在免疫治疗的效果很好，但因为存在ICIs致免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）、酪氨酸激酶抑制剂致肺纤维化风险，很多医生都抱有担心的态度。
慢阻肺和肺癌具有共同的危险因素及发病机制，且通常都是因呼吸系统症状就诊，呼吸科医师在诊断慢阻肺的同时，应考虑患者是否可能合并肺癌，并建议患者及时筛查。对于没有肺癌的患者而言，积极治疗慢阻肺有助于减少肺癌的风险；如果合并肺癌，应依据疾病类型、分期、分子分型和PD1/PD-L1情况等针对性的治疗，以改善患者肺功能和生活质量。
（肺癌高危人群的筛查：吸烟：吸烟包年数≥30 包年，包括曾经吸烟≥30 包年，但戒烟不足15年。被动吸烟：与吸烟者共同生活或同室工作≥20年。患有COPD。有职业暴露史如石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘至少 1 年。有一级亲属确诊肺癌。）
目前，还有一些治疗共病的新型潜在化合物正在开发，以及可参考的共病的临床管理经验。
参考文献 （可上下滑动浏览）
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专家介绍
陈良安
解放军总医院全军呼吸病研究所所长；中华医学会呼吸病分会副主委；中国医师协会呼吸分会副会长；中华医学会内科学分会主任委员；全军呼吸病专业委员会主任委员；北京医学会呼吸分会主委；中华医学会呼吸分会肺癌学组组长；承担863项目首席、国家及军队30余项课题，获国家科技进步二等奖及省部级奖项等10项；发表论文300余篇，主（参）编专著12部。获白求恩式好医生、中国优秀呼吸医师、政府特殊津贴专家等荣誉。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理自第二十届中青年呼吸学者论坛，感谢陈良安教授的审阅修改！
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
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