2023年5月8日，FibroGen和FortisTherapeutics（简称“Fortis”）共同宣布，双方已就FOR46的开发达成独家许可。作为临床开发战略的一部分，FibroGen将继续Fortis的工作，开发基于pet的生物标志物，利用放射性标记版本的靶向抗体（PET46）来选择病人。根据协议条款：
合作没有预付款。
FibroGen将指导并资助FOR46和PET46的未来研究、开发和生产。
在四年的评估期间，FibroGen可以选择以8000万美元收购Fortis。
此外，根据监管机构的批准情况，Fortis有资格获得总计高达2亿美元的资金。
关于FOR46
FOR46是一种潜在的first-in-class的抗体偶联药物（ADC），针对CD46的一个新表位。FOR46是一种与MMAE共轭的全人类抗体该药物，可结合CD46的特定构象表位，该表位在各种癌症类型中高度表达，包括多发性骨髓瘤、前列腺和结直肠肿瘤。目前，FOR46正被开发用于治疗转移性耐阉割前列腺癌（mCRPC），并正在探索用于其他CD46表达的癌症。
临床前研究显示：
（1）早期体外研究证明，FOR46具有杀死肿瘤细胞的潜力，而对正常细胞没有影响。
（2）在患有人类前列腺癌的啮齿动物中，FOR46 消除了肿瘤并导致长期存活。
临床研究显示：
在一项人类首次、剂量递增和扩大的1期研究中，在进展期转移性CRPC患者中评估FOR46的安全性和耐受性。研究参与者在每21天周期的第1天接受静脉注射FOR46。剂量水平从0.1毫克/千克(起始剂量水平)到3.0毫克/千克不等。
研究结果显示：（1）45%的可评估患者(n = 43)经历了前列腺特异性抗原(PSA)下降至少50%(PSA50)，PSA反应的中位时间至少为16周(范围为6-48+)。（2）在8名可评估的患者中，有4名之前接受过多西他赛的去势敏感期患者的PSA50。（3）在21名可评估的患者中，有48%的患者出现了肿瘤消退。（4）共有4名患者通过ADC获得了确认的部分反应，反应的中位时间超过14周(范围为9-31+)。
在安全性上，FOR46最常见的治疗相关AE(TRAE)包括中性粒细胞减少(65%)、输液相关反应(47%)、神经病变(37%)、腹泻(26%)、疲劳(26%)、恶心(23%)、食欲下降(23%)、脱发(23%)、淋巴细胞计数减少(19%)、便秘(16%)、呕吐(14%)和贫血(12%)。
关于CD46
人CD46也称为膜辅因子蛋白（MCP），属于补体激活调节剂（RCA）蛋白质家族。除了CD46，RCA家族还包括衰变加速因子（CD55/ DAF）、补体受体1（CR1 / CD35）和2（CR2 / CD21）、C4结合蛋白和H因子（FH）。CD46作为膜辅因子介导的C3b和C4b裂解辅助因子，是先天免疫系统中经典和选择性补体激活级联反应的关键调节因子。裂解多余的C3b可以产生膜结合的C3bi和可溶性C3f。C4b的裂解可以产生膜结合C4d和可溶性C4c。而细胞结合的切割片段不能继续激活补体级联反应。这个过程可以保护宿主细胞免受补体系统的意外裂解。
CD46在全身多个系统器官中的良、恶性肿瘤高表达一类分子或几类分子同时高表达, 并通过影响补体激活的多个环节, 使肿瘤逃避补体攻击, 这种抵制免疫攻击的作用机制遍及肿瘤的发展和分化、转移过程,并起重要的作用, 甚至决定肿瘤患者的预后。
另外，CD46除了在补体激活和适应性免疫应答调节中发挥作用外，还被多种病毒和细菌用作细胞受体。一些麻疹病毒(MV)和腺病毒(Adv)通过与CD46结合而附着于细胞。尽管RCA蛋白家族的其他成员也与病毒结合，但与CD46结合的病原体仍占优势。CD46也被称为“病原体的磁石”。
据不完全统计，目前CD46的在研药物有4种，主要被开发用于ADC、显影剂和溶瘤病毒。
FibroGen是一家致力于发现、开发和商业化首创作用机制（first-in-class）疗法产品管线的生物制药公司。公司将其在低氧诱导因子（HIF）和结缔组织生长因子（CTGF）生物学方面的开创性专业知识用于开发针对未被满足的治疗需求的创新药物。
一、Roxadustat
公司目前正在开发和商业化一种口服小分子HIF脯氨酰羟化酶抑制剂roxadustat（罗沙司他），可通过增加内源性促红细胞生成素的产生、改善铁的吸收和下调铁调素水平促进红细胞生成。罗沙司他一度被认为将会是一款重磅炸弹，甚至认为可以取代需要输液或注射的ESA类药物。
2013年，FibroGen和阿斯利康就罗沙司他在美国、中国、美洲其他市场、澳大利亚/新西兰和东南亚地区的共同开发和商业化达成合作协议。此外，FibroGen与安斯泰来达成协议，在日本，欧洲，独立国家联合体，中东和南非等地区开发罗沙司他用于治疗贫血。
2018年12月，罗沙司他在中国获批用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血，成为全球最先批准罗沙司他上市的国家；此外，该药物在欧盟、日本陆续获批。
然而这一重磅炸弹在近年来接连遭遇重创，首先是2021年，FDA拒绝批准罗沙司他治疗CKD相关性贫血。近日，FibroGen宣布roxadustat（罗沙司他）用于治疗输血依赖性低风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者贫血的III期MATTERHORN研究未达到主要疗效终点。合作方安斯泰来表示，罗沙司他在日本和欧洲的销量也受到了打击，无形资产减值损失约450亿日元(3.366亿美元)。
二、Pamrevlumab
Pamrevlumab是一种first-in-class全人源化单克隆抗体，可靶向抑制结缔组织生长因子(CTGF)的活性。CTGF是TGF分子，在纤维化过程中发挥重要作用。Pamrevlumab可以阻断CTGF，进而延缓纤维化的进程。目前，公司正开发其用于特发性纤维化（IPF）、胰腺癌、杜氏肌营养不良（DMD），其中IPF和胰腺癌都已经进入3期临床研究阶段。该药被FDA授予治疗IPF、胰腺癌和DMD的孤儿药资格，以及治疗胰腺癌的快速通道资格。2020年6月，Pamrevlumab的临床申请获得CDE受理。
三、HFB101110
HFB101110（HFB1011）是一款抗CCR8单克隆抗体，2021年12月由高诚生物引进，预计将于2023年进入临床试验阶段。该合作协议源于2021年6月，FibroGen与高诚生物达成了一项涵盖Galectin-9、CXCR5和CCR8三个在研项目的合作；FibroGen获得高诚生物Galectin-9项目所有抗体的独家授权许可，及CXCR5和CCR8项目独家开发、生产和商业化授权选择权。
HFB101110特异性识别CCR8 N端细胞外结构域上的一个表位，而不识别密切相关的趋化因子受体CCR4。HFB101110通过双重作用机制发挥作用，既通过ADCC消耗CCR8+细胞，又阻断CCL1趋化因子与其受体CCR8的结合。
根据2022 AACR公布的数据：
（1）在人类CCR8敲除小鼠模型中，HFB101110显示出与肿瘤内Treg耗竭相关的有效单剂抗肿瘤活性。（2）在同种异体NK细胞存在和某些情况下对原发性患者肿瘤样本中，HFB101110介导了Treg的特异性体外杀伤。（3）此外，HFB101110显示出良好的药代动力学特性和良好的发育特性。（4）在野生型小鼠和食蟹猴中，具有良好的耐受性。
Fortis是一家免疫肿瘤生物技术公司，专注于开发针对 CD46 的新型抗体药物偶联疗法，用于治疗晚期多发性骨髓瘤和晚期前列腺癌等适应症。
2021年3月，Fortis宣布完成4000万美元A轮融资。现有投资者Avalon Ventures、Bregua Corporation、Lilly Asia Ventures、Osage UniversityPartners、Vivo Capital，以及新投资者MyelomaInvestment Fund、Fulcrum 2020参投本轮融资。
参考资料
1、各公司官网