从吉利德收购XinThera，窥见公司在肿瘤和炎症领域布局的野心

2023年9月9日，吉利德（“Gilead”）宣布，收购XinThera公司的所有已发行股票。此次收购补充了吉利德现有的临床开发重点，为肿瘤和炎症领域的增加了额外的管线。该协议的财务条款没有披露。

通过此次收购，吉利德获得了针对肿瘤及炎症性疾病治疗的小分子抑制剂，并可能在今年晚些时候进入临床试验。这些药物有潜力解决多种适应症，可单独或与吉利德的产品联用，提供广泛的发展机会。

XinThera是一支由世界一流的药物开发商和经验丰富的生物技术领导者组成的团队，于 2021 年创立，总部位于加利福尼亚州的生物技术中心圣地亚哥。

公司专注于开发经过充分验证的靶点，其使命是在高度未满足的需求领域，创建和推进具有best–in-class的潜力药物开发。利用其在化学方面的优势，设计出具有卓越特性和功效的下一代药物，重点聚焦在免疫学炎症和精准肿瘤学领域。

PARP抑制剂通过抑制PARP的酶活性和将酶锁定或“捕获”在DNA上，破坏复制，通过合成致死性，在具有同源重组缺陷（HRD）的癌细胞中显示出疗效。目前临床批准的PARP抑制剂主要抑制PARP1和PARP2亚型，成为患有HRD的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌患者的标准治疗。然而，这些抑制剂的效用受到脱靶效应和对PARP2（造血系统中主要的PARP亚型）的活性的限制，导致血液学毒性。

Xinthera已经开发出针对PARP1的高选择性抑制剂，证明其在HRD癌症模型中，表现出选择性抗肿瘤活性，同时减轻了第一代PARP抑制剂中的血液毒性。这些抑制剂在皮摩尔浓度下，选择性抑制PARP1的酶活性，并促进PARP1在DNA上的捕获，同时不捕获PARP2。通过选择性抑制降低了血液学毒性，为无法耐受目前批准的PARP抑制剂的患者提供选择。

此外，Xinthera开发了中枢神经系统可用的PARP1选择性抑制剂，用于治疗已转移到大脑的HRD肿瘤，以及治疗原发性中枢神经系统的恶性肿瘤。目前批准的PARP抑制剂也缺乏进入中枢神经系统（CNS）的能力。该1期临床试验预计将于2023年上半年开始。

MK2通路对于患有多种炎症性疾病（包括PsA，RA，AS和IBD）的患者来说是一种令人兴奋的治疗选择。靶向P38-MK2途径直接抑制多种治疗相关的细胞因子，如TNF，IL-6，IL-17和IL-1β，所有这些都受到JAK抑制剂的间接影响，同时保留受JAK抑制影响的其他细胞因子和生长因子。

p38的抑制剂在临床上没有进展，由于它们与快速反应/缺乏持续的临床反应有关，据推测可能是p38具有许多底物，包括抗炎途径和负反馈回路。

XinThera有两项MK2正在进行IND准备工作，目标是在2023年上半年开始I期临床。

除此以外，公司还有两项未公开靶点的小分子项目。

在全球排名靠前的制药企业中，吉利德是一家非常“独特”的存在。与辉瑞、默沙东、罗氏等拥有百年历史的药企巨头相比，吉利德只有三十五年的历史，但其围剿HIV、HCV、HBV等的抗病毒史写满了无与伦比的辉煌。

很多人将“吉利德”的成功归结为其在抗病毒领域的“极其专注”。

事实上，自2017年，吉利德在抗肿瘤领域展开广泛的合作，包括119亿美元收购Kite公司，获得领先的CAR-T疗法管线；210 亿美元收购Immunomedics，获得 First-in-class TROP2 ADC药物Trodelvy等。2022年，公司则以4.05亿美元收购了MiroBio，获得免疫检查点激动剂药物。

近日，吉利德公布了其2023年第一季度的业绩，总收入与2022年同期相比，下降4%，原因是Veklury（瑞德西韦）的销售额的显著下降；不统计Veklury的话，吉利德2023年第一季度产品总销售额增长15%至57亿美元，主要原因是HIV、细胞疗法、Trodelvy和肝病相关产品销售额的增加。

Yescarta在2023年第一季度增长了70%，达到3.59亿美元，这主要是受复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL）患者需求增加的推动；Tecartus在2023年第一季度增长了40%，达到8900万美元，这主要是受复发或难治性套细胞淋巴瘤和复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者需求增加的推动；Trodelvy在2023年第一季度增长了52%，主要是由于美国和欧洲转移性三阴性乳腺癌患者采用率的增加，以及新适应症的扩展。

据不完全统计，吉利德在肿瘤领域的药物布局近90种，在化药小分子共布局24种药物，涉及的靶点涵盖PI3Kδ、DNA、TYMS、Syk、BET、DGKA、KDM5、ALK2、CD73、BTK等，尚缺乏PARP抑制剂的布局。

目前全球已上市6款PARP抑制剂产品，目前国内已上市4款，其中2款产品氟唑帕利和帕米帕利为国产原研，尼拉帕利由再鼎药业引进，以及阿斯利康的奥拉帕利。据数据统计，PARP抑制剂2020年全球市场规模达31.35亿美元；预计到2028年，全球销售总额将达到280亿美元。

吉利德共布局了4款JAK抑制剂，与XinThera开发MK2通路药物联用，有望进一步优化治疗效果。

根据第一代和第二代JAK抑制剂的获批适应症及相关报道，该靶点可开发用于治疗特应性皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性硬化症、干燥综合征和系统性血管炎等。

目前非戈替尼（filgotinib，Jyseleca ）是公司目前唯一获批的JAK药物，是一种每天口服一次的JAK1抑制剂，已在欧盟和日本批准用于治疗成人中度至重度活动期UC。根据一篇近期的相关文献显示，将非戈替尼与静脉注射维得利珠单抗，皮下注射维得利珠单抗，托法替尼和乌司奴单抗进行比较，结果显示：非戈替尼在疗效结局、安全性和HRQoL结局方面与维得利珠单抗、托法替尼和乌司奴单抗的当前治疗相似；甚至与维得利珠单抗相比，使用非戈替尼在临床反应和无皮质类固醇临床缓解方面可能存在一些潜在的益处。该研究进一步论证产品的优效，拓展其推广空间。

莫莫替尼（momelotinib）是一种选择性的、口服生物利用度高的JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2抑制剂。药物不仅可以通过抑制JAK-STAT信号通路的活化来治疗骨髓纤维化；同时可抑制ACVR1/ALK2通路介导的铁调素（hepcidin）产生（高水平的hepcidin与患者贫血和不良预后密切相关），具有改善贫血以及改善全身症状和脾肿大的潜力。

除此以外，吉列德的另外两款JAK药物：TYK2抑制剂GLPG3667、JAK1抑制剂GLPG0555尚处于临床早期阶段。期待收购XinThera的吉利德，能进一步在该领域大展拳脚！

1、公司官网

3、Lu X, Zhou Z Y, Xin Y, et al. Matching-AdjustedIndirect Comparisons of Filgotinib vs Vedolizumab, Tofacitinib, and Ustekinumabfor Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis[J]. Inflammatory BowelDiseases, 2023: izad037.