编者按：近年来，CDK4/6抑制剂逐渐在激素受体阳性早期乳腺癌患者治疗中不断进行着探索。monarchE研究探索了CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性，并取得了阳性结果。2023年ESMO BC大会上，monarchE研究次要研究终点-患者报告结局公布，肿瘤瞭望特邀空军军医大学西京医院李南林教授解读相关数据，并回顾早期乳腺癌辅助强化进击之路。
CDK4/6抑制剂探索历程
1992年，第一代CDK4/6抑制剂被发现，开启了这一类药物在肿瘤治疗的研究探索。第一、二代CDK4/6抑制剂由于严重的毒性和较低的特异性止步于早期阶段的临床研究，至2015年FDA才首次批准三代CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌。至此，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中逐渐崭露头角，且一路高歌：多款三代CDK4/6抑制剂相继获批，治疗领域从晚期后线到现在联合内分泌成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗新标准。
CDK4/6抑制剂HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化进击之路
CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助强化治疗的探索中却并不是一路顺遂。2020年可以称之为CDK4/6抑制剂辅助强化治疗早期乳腺癌的元年，在这一年3项大型Ⅲ期研究结果首次披露，分别是PALLAS（5761例）、PENELOPE-B（1250例）以及monarchE（5637例）。令人遗憾的是，只有monarchE报道阳性结果：ITT人群显著获益。
截然不同的结果引起学术界的热议，其中有部分专家将原因归结为入组人群复发风险危险度不同，认为monarchE巧妙地选择了淋巴结阳性这一高危人群令该研究最终获得成功。（PALLAS入组Ⅱ-Ⅲ期早期乳腺癌，PENELOPE-B入组人群包括CPS-EG≥3或CPS-EG≥2且ypN+或完成新辅助化疗后行根治性手术，术后non-pCR患者。
monarchE入组人群包括2个队列，队列1为根据临床病理风险因素入组：≥4枚阳性腋窝淋巴结阳性或1-3枚阳性腋窝淋巴结且符合组织学3级或肿瘤大小≥5cm；队列2根据Ki-67值入组：1-3枚阳性腋窝淋巴结但不满足组织学3级或肿瘤大小≥5cm不符合入组队列1的患者，如同时合并Ki-67≥20%则可入组队列2。最终队列1入组占ITT人群的91%。）另外一项CDK4/6抑制剂辅助治疗HR+早期乳腺癌的3期研究NATELEE，原定方案入组Ⅱ期和Ⅲ期中高危患者，于2020年10月修订方案增加入组1000例Ⅲ期患者，猜测是从已报道研究对于高危人群才有CDK4/6抑制剂获益机会的提示做出的调整。
基于monarchE研究OS的尚未成熟（FDA对于新药新适应症获批的重要考虑因素）以及在队列1的Ki-67≥20%亚组显示出显著的iDFS统计学差异，2021年10月12日FDA批准阿贝西利用于临床病理高危且Ki-67≥20%的HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗（队列1的Ki-67≥20%亚组）。随后，多国相继批准阿贝西利早期乳腺癌的适应症，但批准的适应症人群不一，如俄罗斯、巴西批准了ITT人群，日本批准了全队列1人群，中国（2021年12月31日）与FDA获批人群相同为队列1的Ki-67≥20%亚组人群。
2022年SABCS中报道了monarchE的4年随访数据，结果显示阿贝西利治疗组IDFS持续获益，4年IDFS绝对获益达6.4%（ITT人群），虽然OS数据仍不成熟，但阿贝西利组死亡人数更少。基于此，FDA于2023年3月3日扩大了阿贝西利早期乳腺癌适应症至全队列1，移除了首次批准的Ki-67的限制。据悉，中国扩大适应症的申请也正在进行中，让我们拭目以待。
2023年ESMO BC再添力证
2023年ESMO BC于5月11日-13日在德国举办，一项monarchE的重要次要研究终点-患者报告结局的报道也在此次会议的第1天即5月11日以mini oral形式揭晓（93MO-Long-term patient-reported outcomes from monarchE:Abemaciclib plus endocrine therapy for adjuvant HR+,HER2-,node-positive,high-risk,early breast cancer(EBC)），为阿贝西利辅助强化治疗再添力证。
患者在基线、第3、6、12、18、24个月和停止研究药物治疗后随访的第1、6、12个月完成患者报告结局相关量表，包括FACT-B、FACT-ES和FACT-Fatigue。进行组内与基线比较和组间比较。与基线总分比较0.5个标准差或对于独立个体1分的差异被认为是有意义的改变。接受治疗的5591患者中，接受研究治疗期间PRO完成率＞90%，随访期间PRO完成率约为80%。阿贝西利联合内分泌治疗组在3个月和6个月关于腹泻的评分更差。
除此外，其它组内、组间的PRO均未达到预设差异的阈值。研究药物治疗期间，两组大部分患者表示由于治疗导致的AE的困扰为“a little bit”或“not at all”，79%-85%接受阿贝西利治疗患者报告由于腹泻导致的困扰从“not at all”到“somewhat”。停止研究药物治疗后的随访期间，两组的PROs与基线均相似，其中80%接受阿贝西利治疗的患者针对腹泻的报告是“not at all”。这一长期PRO结果的报道从患者感受角度证实了阿贝西利辅助强化治疗的耐受性好，为阿贝西利辅助治疗的临床实践再次注入了强心针。
展望
国内外指南均推荐对于HR+HER2-早期乳腺癌高危患者可在标准辅助内分泌治疗基础上增加阿贝西利强化治疗。阿贝西利是目前获批的首个且唯一的用于辅助强化的CDK4/6抑制剂，此次ESMO BC的PRO报道再次夯实了这一治疗策略的可行性。从医生角度而言，当然希望更多的药物选择可以造福更多的患者，NATELEE目前官方公布结果阳性，但具体研究细节如各风险人群入组比例、获益情况等尚未披露，也非常期待相应报道。从失败到首次成功，从质疑到逐步肯定，从肯定再到更多证据的确认，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化进击之路将越来越光明，未来可期。
李南林教授
空军军医大学西京医院
甲状腺乳腺血管外科
副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省健康科普专家
1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文26篇，国家专利13项。主编（译）论著8部