刘星吟等Cell子刊：益生菌代谢物调控表观遗传，改善抗肿瘤免疫｜热心肠日报

05月16日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：抗肿瘤免疫，益生菌，肠菌代谢物，衰老，免疫细胞，肠道免疫，IBD，真菌，心衰，食物过敏。

Cell Metabolism——[31.373]

① 在多种小鼠模型中，服用益生菌菌株植物乳杆菌L168及其代谢物吲哚-3-乳酸（ILA），可改善肠道炎症、肿瘤生长和肠道菌群失调；② ILA通过增强IL12a增强子区域的H3K27ac富集和染色质可及性，加速树突状细胞中的IL12a生成，从而激发抗肿瘤的IFN-γ+ CD8+T细胞免疫；③ CD8+T细胞中，ILA可与染色质绝缘子蛋白CTCF互作，从而改变染色质可及性，抑制与胆固醇代谢有关的Saa3基因转录，降低细胞的胆固醇水平，增强肿瘤浸润的CD8+T细胞的功能。

此前研究表明，某些乳杆菌属细菌可在小鼠模型中发挥改善结直肠癌的作用，但其潜在的抗肿瘤免疫机制仍待阐释。南京医科大学刘星吟团队在Cell Metabolism发表的一项最新研究发现，益生菌植物乳杆菌L168及其衍生代谢物吲哚-3-乳酸，可通过表观遗传学调控，促进CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫，从而改善结直肠肿瘤的发生。（@mildbreeze）

Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity

2023-05-15, doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.015

Nature Cell Biology——[28.213]

① 研究揭示肠道菌群与细胞衰老间存在免疫球蛋白A(IgA)介导的相互作用关系，拓展对肠道菌群随年龄变化机制的理解；② 从小鼠的中年开始，共生菌的持续存在会逐渐诱导肠道生发中心(GC)B细胞的衰老；③ 肠道中靶向肠道细菌的IgA的产生和多样性会减少，导致肠道菌群发生与年龄相关的变化；④ 随着年龄的增长，IgA与肠道菌群的结合程度与选择性均会发生变化；⑤ 老年鼠肠道中增加的革兰氏阴性菌会诱导回肠GC B细胞衰老，从而导致IgA数量和质量变化。

与衰老相关的两个因素——衰老细胞的积累和肠道微生物群组成的变化——已被证明在衰老中发挥着关键作用。然而，这些现象是如何发生的以及在衰老过程中的相互关系尚不清楚。Nature Cell Biology近期发表的文章，揭示出肠道菌群如何导致B细胞衰老，以及B细胞的衰老如何导致肠道菌群组成发生变化。（@章台柳）

Bacterial induction of B cell senescence promotes age-related changes in the gut microbiota

2023-05-11, doi: 10.1038/s41556-023-01145-5

Aging Cell——[11.005]

① 在衰老小鼠及肠道菌群失调的年轻小鼠（而非年轻小鼠）中，树突细胞丧失耐受性，表现为无法很好地诱导Treg产生及控制CD4+ T细胞过度激活；② 机制上，NF-κB过度激活、Treg频率减少、促炎因子（IL-6等）上调、抗炎因子（IL-10等）下调介导了树突细胞的耐受性丧失；③ 衰老或抗生素治疗导致肠道菌群失调（如乳杆菌属减少），导致树突细胞的耐受性丧失；④ 补充植物乳杆菌可通过调节代谢和免疫相关基因，恢复衰老小鼠的树突细胞的耐受性。

Aging Cell上发表的一项最新研究结果，发现衰老小鼠因肠道菌群失调，导致树突细胞丧失耐受性，而补充植物乳杆菌可恢复。（@aluba）

Age-mediated gut microbiota dysbiosis promotes the loss of dendritic cells tolerance

2023-05-09, doi: 10.1111/acel.13838

Science Immunology——[30.63]

① Balb/cJ（Balb）小鼠的肠簇细胞比C57BL/6J（B6）少，对簇细胞配体琥珀酸盐没有反应；② 这种差异性是由9号染色体（Chr9）的50-67Mb区域决定的，其包含Pou2af2——编码OCA-T1蛋白，OCA-T1是簇状细胞发育所必需的转录辅因子；③ 上皮隐窝表达Pou2af2短亚型，编码一种无功能蛋白，Balb小鼠优先表达短亚型，表达全长Pou2af2可挽救其表型；④ Balb小鼠保持对蠕虫病原体的反应性，同时忽略共生的Tritrichomonas原生生物并减少诺如病毒的负担。

Science Immunology近期发表的文章，发现Balb/cJ（Balb）小鼠和C57BL/6J（B6）小鼠在9号染色体（Chr9）的50-67Mb区域上的Pou2af2基因表达有差异，Balb表达Pou2af2的短亚型（编码无功能蛋白），导致肠簇细胞少，对簇细胞配体琥珀酸盐没有反应，并调节小肠中的先天2型免疫。（@章台柳）

Genetic mapping reveals Pou2af2/OCA-T1–dependent tuning of tuft cell differentiation and intestinal type 2 immunity

2023-05-12, doi: 10.1126/sciimmunol.ade5019

Science Immunology——[30.63]

① CD8 T细胞中Bcl11b激活后条件缺失的小鼠中，肠道驻留记忆T细胞（TRM）及其前体的数量增加、脾脏效应细胞和循环记忆细胞及前体减少；② 同时Bcl11b−/−TRM细胞的转录程序改变，表现为多功能程序基因表达减少，效应程序基因上调，此外Bcl11b还限制Ahr表达；③ 尽管TRM细胞在肠道中积聚，但因TRM程序的失调导致其记忆反应较差；④ Bcl11b在Tcf1和Blimp1上游的肠道记忆细胞的组织驻留程序中处于关键地位，促进多能性并限制其效应程序。

转录因子（TF）网络如何调控肠道驻留记忆CD8+T（TRM）细胞的多能性和效应程序，维持其功能的平衡，目前尚不清楚。Science Immunology近期发表的文章，对转录因子Bcl11b在调控CD8+TRM的多能性和效应程序中的作用进行探究。（@章台柳）

Bcl11b sustains multipotency and restricts effector programs of intestinal-resident memory CD8+ T cells

2023-04-28, doi: 10.1126/sciimmunol.abn0484

Cell Reports Medicine——[16.988]

① 儿童炎症性肠病（pIBD）结肠炎中，结肠固有淋巴样细胞(ILC)组成失调，且与炎症活动相关，包括初始样CD45RA+CD62L- ILC的累积；② pIBD中结肠ILC的一些转录特征是独特的，但也有一些基因模块与适应性淋巴细胞T细胞共享，共享模块包括与激活/组织驻留、幼稚/静止和抗原呈递相关的基因；③ pIBD炎症导致ILCs和T细胞的转录和细胞变化；④ 基于最近邻的分析有助于识别pIBD结肠中具有独特转录特征的“最多炎症”和“最少炎症”的淋巴细胞。

固有淋巴样细胞（ILCs）被认为是适应性T细胞的先天免疫对应物，但其在儿科炎症性肠病（pIBD）中的转录特征缺乏研究。Cell Reports Medicine近期发表的文章，虽然pIBD中结肠ILCs的一些转录特征是独特的，但有些与T细胞共享。pIBD炎症导致ILCs和T细胞发生转录和细胞变化。（@章台柳）

The single-cell transcriptional landscape of innate and adaptive lymphocytes in pediatric-onset colitis

2023-05-08, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101038

BMC Medicine——[11.15]

① 在6个数据集共817个氧化应激（OS）相关基因中筛选出438个OS相关差异表达基因(DEG)富集于克罗恩病（CD）患者肠上皮细胞；② 从血液组织中筛选出5个候选CD致病基因：BAD、SHC1、STAT3、MUC1和GPX3；③ 发现5个可能的肠道基因，其中3个参与基因-菌群的相互作用：MUC1, CD40和PRKAB1；④ 88.79%的DEG在中山大学附属第一医院的独立多组学队列中被重复；⑤ 其中，MUC1-耐酸芽孢杆菌和PRKAB1-大肠埃希氏的成对关联与eQTL-mbQTL共定位一致。

氧化应激（OS）是克罗恩病（CD）的一个重要病理生理机制。OS相关基因可能受到环境因素、肠道炎症、肠道微生物群和表观遗传变化的影响。中山大学的冯瑞、陈旻湖和Hu Shixian合作在BMC Medicine发表文章，使用一种基于多组学汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法来确定CD中OS基因的假定因果效应和潜在机制。结果显示，导致CD的OS基因受DNA甲基化和宿主-微生物群相互作用的调节。这为开发合适的治疗干预措施和疾病预防的靶向功能研究提供了参考。（@章台柳）

Oxidative stress gene expression, DNA methylation, and gut microbiota interaction trigger Crohn’s disease: a multi-omics Mendelian randomization study

2023-05-11, doi: 10.1186/s12916-023-02878-8

Journal of Allergy and Clinical Immunology——[14.29]

① 稳态免疫球蛋白A（IgA）通过体液选择性识别模式结合共生真菌，并参与真菌-宿主的相互作用；② 在选择性IgA缺乏患者中，真菌肠道生态通过与共生真菌的补偿性IgM结合得以保存；③ 部分选择性IgA缺乏患者（具有临床症状且Th17/22 T细胞降低），出现肠道白色念珠菌会过度生长；④ 分泌型IgA可以减少白色念珠菌在体外出芽和对肠道细胞的侵袭，从而对这种致病菌发挥控制作用。

分泌型IgA与共生细菌存在相互作用，但其对人类菌群生态学的影响尚未得到完善探索，特别是人类IgA缺乏症是否与肠道真菌失调有关尚不清楚。Journal of Allergy and Clinical Immunology最新文章，围绕IgA对肠道菌群的影响展开研究，表明IgA对白色念珠菌生长具有调控作用，以保护真菌-宿主共生。（@RZN）

Intestinal Candida albicans overgrowth in IgA deficiency

2023-05-09, doi: 10.1016/j.jaci.2023.03.033

EMBO Molecular Medicine——[14.26]

① 采集260名心衰患者血清测定代谢物，相比血糖正常组，96种肠菌代谢物在心衰及其合并症组中显著改变，其中大多数可在两个独立队列中验证；② 心衰、T2D和慢性肾病间存在共有肠菌代谢物（如咪唑丙酸，ImP），且中国人群ImP水平是瑞典人群的3.3倍；③ 细胞实验证实ImP及5种代谢物可刺激心衰标志物-B型利钠肽编码基因NPPB的表达；④ 基于识别的18个代谢物构建评分，可有效预测心衰再住院和心血管死亡事件发生，且预测效果优于传统心衰风险评分。

肠道菌群及其代谢物水平失调被认为是心血管疾病发生的主要危险因素之一，包括心衰。近日，复旦大学吴浩、上海交通大学医学院附属瑞金医院金巍及团队在EMBO Molecular Medicine发表最新研究，采集260名心衰患者血清测定代谢物，通过验证队列及细胞实验识别到咪唑丙酸等代谢物可能是刺激心衰标志物。总之，该研究揭示了靶向调控肠菌相关代谢物在治疗心衰及合并代谢性疾病中的重要潜力，值得关注。（@九卿臣）

Microbial metabolites in chronic heart failure and its common comorbidities

2023-05-08, doi: 10.15252/emmm.202216928

Journal of Allergy and Clinical Immunology——[14.29]

① 纳入1074名新生儿，在1月龄、6月龄及1岁时收集粪便样本，并在1岁时通过皮肤点刺试验和住院食物挑战确定食物过敏状态；② 兄弟姐妹的数量越多，1岁时的菌群z评分（MAZ）越高；③ 1岁时（而非1月龄及6月龄），较高的MAZ与食物过敏的风险降低相关（OR=0.45）；④ MAZ介导了63%的兄弟姐妹对食物过敏的保护作用；⑤ 母乳喂养时长、固体食物引入、鸡蛋引入、剖腹产等因素与1岁时的MAZ无显著关联。

Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项出生队列研究结果，在1074名新生儿中发现，兄弟姐妹数量越多，1岁时的肠道菌群成熟度越高，食物过敏风险越低，而兄弟姐妹的数量对食物过敏的保护作用主要由肠道菌群成熟度介导。（@aluba）

Gut microbiota maturity mediates the protective effect of siblings on food allergy

2023-05-06, doi: 10.1016/j.jaci.2023.02.034

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Zzz，Sunflower，章台柳，阿童木，阿当，RZN，九卿臣