在疫苗和特效药销售红利日渐式微的当下，礼来登顶全球市值最高的制药企业，它的崛起，为国内外创新药行业带来哪些启示？
撰文 | 汪航
超4000亿美元，礼来公司的最新市值，一举使自己成为全球市值最高药企，超过包含消费业务在内的美国强生公司近七十亿美元，也几乎是辉瑞市值的两倍——尽管在2022年，礼来的收入规模还不到辉瑞、强生公司的三分之一，甚至尚未跻身全球药企营收的TOP10。
受益于阿尔茨海默病和肥胖症这两款潜在热卖药物的推动，礼来成为资本市场竞相追逐的“香饽饽”，公司股价今年以来已累计上涨50%左右。最新市盈率达到73也意味着，市场对礼来的业绩增长有着较高预期。
在疫苗和特效药销售红利日渐式微的当下，礼来的高速发展为医药领域注入了一针“强心剂”。有分析人士分析指出，其成功虽难以复制，但在财富巨额增长的背后，整个医药行业的天花板和景气度将随之推高，也会产生巨大的增量空间被研发技术进步所挖掘，从而增强产业活力。更重要的是，纵观礼来的崛起之路，也能为我国创新药行业带来很多启示。
阿尔茨海默病药物的巅峰对决
5月3日晚间，礼来宣布，TRAILBLAZER-ALZ 2的Ⅲ期临床研究获得阳性结果，其在研药物Donanemab显著减缓了早期阿尔茨海默病患者认知和功能的下降。
阿尔茨海默病药物素有“研发黑洞”之称。过去20多年时间里，针对这一疾病，全球各大制药公司相继投入了数千亿美元的研发费用，但却迟迟不见突破性的治疗药物。自2000年以来，已有200多种阿尔茨海默病候选药物临床试验失败，《科学美国人》曾刊文提到，它在所有药物研究中，99.6%的失败率被公认为是最高的。
礼来的TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Donanemab——一种试验性的靶向淀粉样蛋白（Aβ）斑块的疗法的安全性和有效性，而这种蛋白质会积聚成阻塞大脑的斑块，被认为是阿尔茨海默病的标志。
这个针对阿尔茨海默病研究药物的三期研究结果是，可使认知衰退减缓35%，此外，接受Donanemab治疗的受试者在18个月时，其日常生活能力下降的程度减缓了40%。
面对礼来的Donanemab，人们很容易联想起曾经引发了业内一轮又一轮“口水战”的另一款同类新药：渤健的Aducanumab。2021年，渤健公司旗下药物Aducanumab成为FDA自2003年以来首个批准用于这一疾病的新药。但FDA的这一批准，在业内引发了巨大争议，反对者们认为其“现有临床数据不足以支持有效性”，其在市场上也惨遭折戟。不过，今年1月，渤健/卫材的Aβ单抗lecanemab（商品名为Leqembi）获FDA加速批准上市，成为继Aducanumab后，全球第二款获批上市的Aβ单抗。
相比渤健/卫材的lecanemab能使患者认知衰退减缓27%，礼来Donanemab的35%看起来更加令人振奋。一位在阿尔茨海默病领域工作了25年的专家表示，新型药物的不同之处在于“它们可以清除的淀粉样蛋白的量以及清除它的速度。”此外，该药物每月通过输液给药一次，72%的受试患者能够在一年半内完成治疗。
尽管人们对礼来这款新药寄予了厚望，但新药最终的临床效果、安全性和可及性仍有待进一步披露和改进。礼来表示，将在6月底前向美国监管机构提交数据，研究完整结果将于7月在阿尔茨海默病协会国际会议上公布。
眼下，donanemab和lecanemab都谈不上真正打开了阿尔茨海默病的大市场。谁能尽快完成FDA全面上市申请（BLA）并获得批准，谁就可能成为第一个真正打开这一疾病广阔商业市场的药物。
争夺减肥药百亿美元市场
除了阿尔兹海默病，如今的礼来公司在治疗糖尿病、肥胖症和慢性肾病等疾病领域保持强劲势头，已推出度拉糖肽、替尔泊肽（Tirzepatide）等不断迭代的爆款产品，还有多个新产品计划发布。
其中，度拉糖肽增速虽然较上年度有所减缓，不过仍以15%的增速实现74.4亿美元收入，是礼来在糖尿病药物市场保持竞争力的核心武器。2023年一季度，度拉糖肽销售额达到19.77亿美元，增长14%。恩格列净则在2022年同比增长39%至20.66亿美元。
业界普遍认为，礼来的糖尿病业务还将维持增长态势，且除了上述两款产品外，Tirzepatide被认为是接力业绩增长的下一个“神药”。
Tirzepatide是一款“first-in-class”药物，通过激活GIP与GLP-1受体来改善血糖的控制，每周皮下注射一次，去年5月获得FDA批准用于治疗2型糖尿病后，成为近十年来获批的首个新型糖尿病药物。
在全球市场情报公司Evaluate Pharma发布的2021年最有价值TOP10研发项目报告中，Tirzepatide以187亿美元的净现值位居第一。
被业界看好的根本在于，礼来对Tirzepatide还远远不止于2型糖尿病，在肥胖症、心力衰竭、睡眠呼吸暂停等适应症上均有临床计划。
仅在肥胖症领域，tirzepatide就极具野心和实力。曾有摩根士丹利研究公司的分析师预测，到2030年，全球肥胖市场价值将超过500亿美元。很长一段时间，司美格鲁肽作为GLP-1领域的统治者，被看作是减肥市场的“网红级”药物，占据了大量的市场份额。
礼来入局后，百亿减肥市场的争夺变得更加白热化。4月27日公布的最新III期临床研究结果表明，Tirzepatide减重效果惊人，治疗组在16周内平均体重减轻11.3-15.7％，而安慰剂组仅减轻了2.4％。
礼来产品开发副总裁Jeff Emmick博士表示：Tirzepatide是在III期临床研究中首个体重平均降低超过20%的在研药物，其潜在的积极作用增强了我们帮助肥胖患者群体的信心。
针对无糖尿病的肥胖患者的SURMOUNT-1研究还发现，Tirzepatide可显著降低患者体重平均达到22.5%（24公斤），这是目前唯一能减重超过20%的药物。
2022年10月，FDA已授予Tirzepatide用于成人肥胖或超重的快速通道指定，礼来目前也已向FDA滚动提交减重适应症上市申请。尽管Tirzepatide更多适应症还未获批，但资本市场对其预期已经打满——有分析师预测，如果未来该药获批用于治疗肥胖等8种适应症，到2032年，Tirzepatide可能成为首个年销售收入达1000亿美元的药物。
至少从短期的销售数据看，Tirzepatide已足够令投资者期待。根据礼来2022年年报显示，Tirzepatide上市半年就收获了4.83亿美元的销售额，最近的一季报更加亮眼，其放量速度远超同期司美格鲁肽等同类产品以及市场预期。
对同行的启示
疾病领域不断取得突破的同时，礼来在资本市场上一路高歌猛进，成为全球医疗投资者竞相关注的优质标的。《华尔街日报》5月4日消息，受阿尔茨海默病和减肥药物前景推动，礼来市值突破4000亿美元。三年实现了超3倍的市值增长。
礼来为何颇受资本青睐？一位不愿具名的国际注册投资分析师认为，礼来是极具特点的制药企业，体现在历史悠久、强势领域突出和“me better的胜利”三个方面。
礼来被誉为现代制药技术的先驱，在上世纪四十年代初期就是世界第一大药企，也是生物技术的开拓者。据商业媒体Inside INdiana Business统计，礼来公司在过去九年中推出了19种药物，帮助其从十多年前失去顶级产品专利保护的低潮中恢复过来。
当前，礼来业务主要聚焦在糖尿病、肿瘤、免疫、神经四大疾病领域。从2022年财报来看，糖尿病作为强势领域，依然是礼来的王牌业务，贡献了68.26亿美元的收入，占据半壁江山。
上述分析师评价称，礼来对产品周期和研发的把控能力堪称一流。虽然业界普遍认为，礼来的“first-in-class”产品不多，但其通常会在靶点作用清晰后再发力，最终做出“best-in-class”和“me-better”的产品，实现弯道超车。
除了上面提到的阿尔兹海默病和肥胖症等领域外，礼来的CDK4/6抑制剂阿贝西利也是me-better药物的代表作之一。该药物获批上市前已有相关产品，即便在进度上不占优势，但却通过差异化的结构设计，解决了血液毒性问题，使其具备依从性优势。
CDK4/6抑制剂之外，礼来还押注了RET、KRAS G12C、BTK、PI3Ka这些肿瘤热门靶点和免疫疾病等领域的布局，凭借me-better之王的潜力，收入增长预期强烈。
纵观礼来的管线布局和业务特点，上海创奇健康发展研究院创始人和执行董事长蔡江南告诉“医学界”，其发展模式对我国创业药行业同样能带来借鉴和启示。“对中国创新药领域来说，首先是在国家层面找到定位，企业也应该依据市场找准方向，到底是要追求规模还是在细分领域的优势。”
“不可能所有企业都往创新药赛道走，比如大家一哄而上都去做PD-1，这不现实也会造成资源浪费。”蔡江南介绍，一哄而上的结果是，国内很多药企缺乏创新研究，没有形成自身的核心竞争力。
这是不是意味着大多数国内药企都要去做“first-in-class”产品？蔡江南认为未必。他说这需要一个学习、成长、壮大的过程，要有数十年的积淀，因此，在创新药研发布局领域，可以借鉴礼来的长处，“完全也可以做me-better产品”。
蔡江南强调，me-better做得好，也可以有很多创新的地方，“国内还有很多企业只能做仿制药，那么在仿制药细分领域当中，也可以做得更好。比如质量更稳定、产能和规模扩大、提高药效、减小副作用、改进剂型、提高长效性和可及性等。”
来源：医学界
责编：张皓宇
编辑：赵 静