最近国内很多人因为周围二阳的人越来越多，问新冠抗病毒药该选哪个。其实不少药物我之前分析过，后来也没什么更新，例如国内几个抗病毒药，阿兹夫定这种独具特色的还是独具特色，其余没什么公开数据的还是没什么公开数据。
像三个月前写的怎么看现在的三款国产新冠口服药？里面提到的内容到仍然基本适用。可很多人还是非要选一个抗病毒药才能安心，那么我就说一下个人建议的思路。
首先，也是最关键的一点：确认是否真的需要抗病毒药，绝大部分人其实不需要。很多人看到网上说什么新冠特效药，觉得只要得了新冠，就需要用这些抗病毒药治疗。这是误解，新冠口服药或者说抗病毒药的作用是降低重症风险。
因此，两点要明确。第一，使用这些药物的时机，不是重症了使用，也是不说等症状变重了开始用；而是在确认感染后，分析这个人接下来发展到重症的风险，只要风险高就应该考虑用。要注意新冠抗病毒药是通过抑制病毒复制起作用，要用就尽量早用，趁病毒还在大量复制的时候用，这个时间点与症状严重与否无关，是确诊后越快越好。第二，使用人群，如果这个人发展为重症风险低，那么吃药很可能不会有什么收益，因此使用的必要性就非常低。
如今绝大部分人已经接种过疫苗又感染过，重症风险并不高，根本就没必要用抗病毒药。只有老人或是有基础疾病的人，才有必要考虑使用新冠口服药。显然年龄越高，基础疾病越多，或是有免疫抑制这种与感染后重症高度相关的基础疾病，使用新冠口服药的必要性也越高。
再强调一遍：确定是高危人群，可以从口服药中获益，再来思考如何选择。
新冠口服药是通过抑制病毒复制其作用，根据具体抑制的机理即针对的靶点，国内上市的口服药可以分为以下两类。
第一类是抑制新冠病毒3CL蛋白酶的药物，包括辉瑞的Paxlovid，先声药业的先诺欣（药品分子：先诺特韦和利托那韦两个分子），众生睿创的乐睿灵（药品分子名称：来瑞特韦）。
第二类是抑制新冠病毒RNA复制酶（RdRp）的药物，包括默沙东的利卓瑞（药品分子名：莫诺拉韦）以及君实的民得维（分子：氢溴酸氘瑞米德韦，这个药在研发的时候就讨论很多，研发代号是VV-116）。
还有阿兹夫定，已经分析过很多回了，如果你还是坚持要吃，那么随你。
五个新冠口服药该怎么选？药品的选择标准是什么？
应该是有效性与安全性。注意，不是某某院士说了什么药有效，而是说这个药有效依据的数据是什么。今天说XX抗病毒药有效的院士，搞不好昨天还说连花清瘟和板蓝根有效呢。他说XX药有效，你要想一下这个有效是怎么判断的，是不是和他判断连花清瘟、板蓝根有用时，运用了同样的标准。
因此，考虑有效性与安全性，我们需要考虑的不仅是结论——比如某某院士说某某药有效，更要考虑得出这个结论的证据是什么，完善程度怎么样，经过多少核查检验。
这样考虑会发现两个进口药——辉瑞的Paxlovid和默沙东的莫诺拉韦，是目前证据最充分的新冠口服药，也是我们选择时最有把握的。证据的充分性让我们很容易做决定：选Paxlovid，不选莫诺拉韦。
是的，有完善的有效性安全性证据，不仅能让我们决定选择哪个药，也能帮助我们明确不用选哪个。
Paxlovid和莫诺拉韦都完成了三期临床试验，还有大量真实世界跟踪数据发表。绝大部分研究都指向Paxlovid有效性更好，特别是在接种过疫苗或过往感染史较多的人群里，多项研究显示Paxlovid还能降低住院风险，而莫诺拉韦则有不少研究显示作用不再显著。同时，从安全性上看，莫诺拉韦有致突变风险，Paxlovid没有。
综合这些有效性、安全性数据，再结合当下大部分人接种过疫苗或有感染史，可以明确地说Paxlovid是首选药物，而莫诺拉韦是首先排除的药物（有些特殊人群不能用Paxlovid，这些文末会解释）。其实今年2月欧洲的药品监管机构EMA就因为上述因素，综合考虑后推荐拒绝莫诺拉韦的上市申请。
另外，两个药在中国的价格差不多。辉瑞4月时把Paxlovid的中国定价降到1790一个疗程元，默沙东把莫诺拉韦降到1426元一个疗程。两个现在医保都不保了，反正都要出1500-2000自费买，也不缺这300多块的差价吧？
从有完善的有效性、安全性数据的角度考虑，Paxlovid是显而易见的选择。但也有人会说自费近2000块是不小的负担，国产几个药定价都在6-700，加上医保报销，最后只要几十或者一两百就能拿下了，那可不可以选这些国产口服药，或者国产口服药里该优先选哪个。
对此，我觉得你首先要明白如果选择国产口服药，trade off（放弃）的是什么。是数据的完善性，是已经正式发表显示有效的三期临床试验结果，是FDA等权威机构的严格检验审核，是全球各地大量真实世界里进一步验证的有效性、安全性。
这些你愿不愿意妥协，需要你自己去衡量，或者说你去权衡一下，觉不觉得需要多花个1500-1700去买这种完善性。
每个人的结论可能不一样。像我之前和一个朋友聊美国两个mRNA疫苗打哪个更好，我说Moderna的剂量高一些，现在看来剂量高一些，抗体诱导可能会多一些。但我的朋友从事药品后期生产，想法就和我不一样，说Moderna小公司，生产上不如辉瑞/BioNTech疫苗，是辉瑞这种大公司做，让人放心。可以看出，我俩看问题角度一个是从早期研发，一个是从后期生产，都有道理，可最后我们的偏向不一样。
选口服药也类似，如果你非常看重数据完善性，有一点瑕疵，买了以后担惊受怕；或者你比较心大，觉得靶点类似，有一些新闻公告说有效也能放心了，那么权衡后的选择结果可能会不一样。
但关键是你要明确自己权衡利弊的出发点是什么，你妥协的到底是什么。当然，妥协也要有分寸，不能无底线妥协。520刚过，就以找朋友为例好了，高帅富白富美啥太难找了，说标准放宽一点，换成三观正常，这种妥协可能问题不大。可如果妥协是从“不家暴”后退到“动手有分寸，不往死里打”，那就不太合适了。类似的，妥协到国产口服药或许可以，但妥协到阿兹夫定，就有问题了。
如果你确定你可以妥协到国产口服药，那么再来看先诺欣、乐睿灵和民得维里怎么选。
从靶点来看，3CL作为口服药获得的验证更多。RdRp靶点的两个先驱，瑞德西韦不是口服药，莫诺拉韦有效性一般。民得维是从瑞德西韦前体化合物基础上改的，吉列德的科学家曾经详细解释过这类分子做口服药时最终有效成分浓度不如静脉注射理想，具体可以参考我在澎湃上写过的介绍（链接）。综合这些，我个人更倾向于3CL靶点的两个药。
先诺欣和乐睿灵都是针对3CL，前者是模仿Paxlovid，后者是模仿日本盐野义的Xocova。如果觉得模仿不好听，那么我们就称是借鉴研发思路。比如在参考了Paxlovid抑制3CL的研发思路后，先诺欣以绝对的创新，做出了显著不同于Paxlovid的分子：
回到药物本身，先诺欣和乐睿灵很大一个区别是前者是包括了利托纳韦的复方药，后者没有利托纳韦。利托纳韦带来很多药物冲突问题——这些问题绝大部分情况下可以解决，不影响药物使用。Paxlovid也有利托纳韦，可全球使用过的人估计都上千万了。
但是，如果你有在使用一些和利托纳韦的药物冲突无法解决的药，那么这些药物冲突就帮你选好口服药了，不能用先诺欣了。当然，有些可能和乐睿灵也有冲突，因此还要具体看。
先诺欣借鉴Paxlovid借鉴得比较“全面”了一些，像我这样从事新药研发的人来说，看着多少有点膈应。可在应对二阳上，在国内几个口服药临床试验数据没有经过太多辩论、校验的情况下，它借鉴了目前数据最完善的Paxlovid，而且又借鉴得很全面，反倒可能是更稳妥的选择。
以上都是从作用机理、参考国外相近药物表现的角度去分析的。更好的分析显然是根据完善的临床试验数据，但这几个药物的临床试验，除了民得维在还叫VV116时与Paxlovid做了一个说明不了问题的头对头发表在NEJM上（这个也分析过：链接），别的都是公司通告，缺乏独立的审核验证，个人认为不值得浪费时间纠结于那些。
这里不得不再次回到之前反复强调的数据完善性。像一些院士为某些口服药站台时那吹得一个起劲，不知道的还以为吃了什么灵丹妙药，返老还童了。但是，Paxlovid和莫诺拉韦是国际多中心做的三期临床试验，结果都经过FDA审核，FDA再找外部专家公开讨论。这些外部专家讨论的材料、视频全球公开，你能上Youtube就能看全程录像，上不了Youtube，能上FDA网站就能看全部会议PPT。这种数据完善性的差距，又岂是院士洒几个唾沫星子能弥补的？
在数据不完善的情况下，利用和某个数据完善的药更“像”为标准，去做选择，是无奈之举。当然，有些特殊人群连这种妥协都不能做。几个国产口服药都没有针对肝脏、肾脏功能损伤的人的剂量调整建议，这些人实际上只能选Paxlovid或莫诺拉韦。此外，孕妇是高危人群，国内口服药都说妊娠禁用，根据国外的经验，孕妇可以用Paxlovid。
最后，我制作了一个新冠口服药选择建议图：
也放在今天二条的图片信息了，供参考。
参考资料
1.https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-lagevrio-molnupiravir_en.pdf
2.https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/pfizer-merck-trim-prices-china-paxlovid-molnupiravir-reports-2023-04-04/
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