随着肿瘤发生率的增加，肿瘤患者的癌痛发病率已高达 50% 左右，严重影响了病人的正常生活。理想的治疗方法应具有起效时间短、作用时间长且效果稳定、不良反应少等特点。
盐酸羟考酮缓释片具有快速起效、镇痛时间长的特点，起效时间为 1 h，平稳镇痛时间达 12 h。盐酸羟考酮缓释片的独特之处为双相释放、双相吸收，总剂量的即释成分和控释成分分别占总剂量的 38% 和 62%。盐酸羟考酮缓释片说明书推荐口服给药，临床偶尔会遇到一些特殊患者如胃肠反应大，吞咽困难或不愿打针者，医生会将口服改直肠给药（塞肛）进行止痛，那么这种使用方法是否有效？安全？可行呢？且看本文详解。
一、什么是直肠给药？
直肠给药是指通过肛门将药物送入到肠管部位，通过直肠黏膜的吸收让药物进入到体循环当中，具体是通过直肠的中、下静脉、髂静脉绕过肝静脉直接进入体循环，因避开了肝静脉，药物不需要经过肝脏代谢，减少了肝脏对药物的生物转化，故可快速提高血药浓度，达到止痛镇痛的作用。
直肠给药分保留灌肠法、直肠点滴法以及栓剂塞入法。本文重点讨论塞入法。直肠给药的深度正常在 6-10 厘米，直接放到直肠壶腹部，超过齿状线排便感受器所在的位置。放置过浅药物容易排出来，过深会经过肝脏产生首过效应。直肠给药之前尽量要将肠道排空，并采取左侧卧位的方式进行，给药之后最好让药物保留半个小时。
二、直肠给药的优缺点
直肠给药有很多优点，最常见的优点有如下几点：
1）操作方式简单而且安全，不用打针、注射；
2）直肠给药通过肠粘膜吸收药物，可以避免肝脏的首过效应增加药物的疗效；
3）对胃肠道、肝脏和肾脏的副作用相对较小；
4）直肠给药缺点是直肠给药时能够刺激到肠道，尤其是大肠道黏膜，会对肠黏膜造成一定伤害；
5）直肠黏膜吸收的能力不均匀，有的地方吸收快，有的地方吸收慢，因此吸收条件不足是直肠给药的缺点。
三、直肠给药适宜人群
直肠给药适合胃肠反应大、吞咽困难、不愿意口服或静脉注射依从性差者，尤其适用于儿童和老人等不能配合的患者。对首过效应大的药物也是一种给药途径之一。
四、盐酸羟考酮缓释片的 PK/PD
盐酸羟考酮缓释片活性成份是羟考酮（5a 环氧基-14 羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐），为纯阿片类受体激动剂。采用独特的双相释放机制，口服后会出现两个释放相，即 1/3 提供快速镇痛的早期快释放相（大多数患者服用后 1 h 内起效）和随后的持续释放相维持平稳的止痛效果（药物持续作用 12 h）。
口服后约 3 小时达血药峰浓度, 生物利用度为 60%-87%，显著高于吗啡 (30-40%)，3-甲氧基保护其免首过效应的影响，故生物利用度高，是生物利用度最高的口服强阿片药；部分羟考酮经肝脏细胞色素 P450-2D6 代谢为羟氢吗啡酮和经 3A4 酶代谢为去甲羟考酮，去甲羟考酮镇痛作用很弱而羟氢吗啡酮有镇痛作用但量少, 约为给药总量的 15%，基本无实际临床意义。代谢物主要经肾脏排泄，平均表观消除半衰期为 4.5 小时，约 l 天内达稳态。
五、盐酸羟考酮缓释片直肠给药的有效性？安全性？可行性？
（1）盐酸羟考酮缓释片有效性：
理论上口服改直肠给药，部分羟考酮不会经肝脏细胞色素 P450-2D6/3A4 酶代谢，会增加了羟考酮的血液浓度，从而增加其止痛效果。但临床处方盐酸羟考酮缓释片直肠给药后，一方面患者是否标准或准确给药存疑或待定？另一方面粘膜吸收存在差异导致相对效价有可能低于或高于预期？因此，口服给药换为直肠给药时等效剂量待定？相对效价待定？
另外在美国，有短效直肠栓剂型的药物如吗啡 (5、10、20、30 mg 直肠栓剂)、氢吗啡酮 (3 mg) 和羟吗啡酮 (5 mg) 栓剂。经直肠应用长效调释剂型仅个案报道且经验有限。偶尔会使用直肠栓剂阿片类药物治疗癌痛患者。总体直肠给药途径不常用。
（2）盐酸羟考酮缓释片安全性：
直肠给药缺点是直肠给药时能够刺激到肠道，尤其是大肠道黏膜，会对肠黏膜造成一定伤害；羟考酮口服受首过效应相对小但作用强（为吗啡的 2 两倍）。直肠的特殊生理结构决定了直肠给的药有两种代谢方式：经肝和不经肝。
当给药较深，药物经直肠上静脉入血时，药物汇入肝门静脉，经肝脏代谢，就会有首过效应，血药浓度与口服相当；而当给药较浅，药物经直肠下静脉和中静脉入血时，直接进入下腔静脉，避开了肝脏代谢，对首过效应大和或治疗窗窄的药物血药浓度可能数倍于口服，导致作用增强，引发不良事件，故保证合适的剂量和掌握适宜的给药力度和给药深度是关键。不然会存在一定的安全隐患。
（3）盐酸羟考酮缓释片直肠给药的可行性研究：
在开始使用阿片类药物后，患者常会并发恶心，但很快就能耐受，持续性恶心不常见。发生持续性恶心时，通常还有其他不太典型的胃肠道症状，包括口干、反流、厌食、早饱和腹胀。
根据临床观察结果，恶心的发生和各患者对不同阿片类药物的反应存在很大的个体差异。可考虑阿片类药物轮换或改变给药途径处理长期恶心的策略。在两项小型研究中，从口服改为皮下给药明显减少了恶心和呕吐。
相比之下，从口服改为直肠给药是否能够获益则还有争议。尽管如此，至少两项系统评价认为，对于阿片类药物引起持续恶心和呕吐的癌症患者，有一些较弱的证据支持更换阿片类药物或注射给药途径。
结语：
1. 盐酸羟考酮缓释片口服给药换为直肠给药理论上有效，但等效剂量待定？相对效价待定？
2. 直肠给药的安全性方面需要掌握适宜的给药力度和深度，方能保证直肠给药的安全性和有效性，否则存在一定的安全隐患；
3. 盐酸羟考酮缓释片口服给药换为直肠给药可行性方面：该途径使用未得到美国食品和药物管理局的批准，属于超说明书用药，需要完善超说明书使用流程及备案；当口服途径或其它方式不再可用时，直肠给药是一种可选的给药途径，但从口服改为直肠给药时，使用的剂量和时间间隔和剂量转换等没有可参考标准，可能需要调整剂量/间隔和严密观察。
4. 对于胃肠道吸收不良或吞咽困难的患者，以及存在或预期出现难治性便秘的患者，我们建议选择透皮贴剂或专用栓剂更安全可靠。
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作者：柯英；排版：林舒雅
题图：站酷海洛
投稿：jingshengjie@dxy.cn
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