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KRAS突变的大名，在癌症精准治疗领域可以说是无人不知、无人不晓，因为它曾经是臭名昭著的“不可成药”靶点。直到最近几年，科学界才在针对KRAS G12C突变的精准治疗上取得了重大突破，算是敲开了这颗“铜豌豆”。
不过，现有的KRAS G12C抑制剂只能针对很少一部分患者，并不能用来抑制其它类型的KRAS突变，所以奇点糕和很多人都有同样的疑问：会不会有一种精准靶向药，能实现对各类KRAS突变的“通杀”呢？
在今天的《自然》上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和勃林格殷格翰（BI）公司研究团队共同发表的最新研究，就找到了一种新型泛KRAS抑制剂，它能把KRAS蛋白的各种突变体“锁死”在非激活状态，从而精准抑癌[1]。
论文首页截图
其实在设计思路上，泛KRAS突变抑制剂要做到的事情和KRAS G12C抑制剂一样：KRAS蛋白突变体表面缺乏传统意义上的药物结合口袋，难以被药物直接结合，因此靶向药物需要把KRAS蛋白锁死在非激活状态。
受鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）的调控，KRAS会在失活与激活状态之间转换，与鸟苷二磷酸（GDP）结合时失活，与GTP结合时被激活，这是通过GDP-GTP的交换实现的，也为精准治疗提供了机会。
KRAS激活与非激活状态的调节示意图
（图片来源：Trends in Pharmacological Sciences）
现有的KRAS G12C抑制剂能够结合到突变型蛋白的一个半胱氨酸残基上，成功抑制GDP-GTP交换，从而“锁死”突变蛋白，但其它类型KRAS突变蛋白并不存在相同的半胱氨酸残基结合位点，所以科学家们只能另寻他路。
本次MSKCC和BI公司团队的研究，是从对KRAS G12C抑制剂（BI-0474）[2]的改造开始的，研究者们发现，移除BI-0474的丙烯酰胺共价药物“弹头”后，得到的前体药物1（precursor 1）抑制KRAS G12C突变的能力显著减弱，但通过非共价性结合一处名为E62的残基，它对KRAS G12D/V突变的抑制却明显增强。
基于前体药物1的表现，研究者们对其结构进行了大量优化，得到了本文的主角——泛KRAS抑制剂（BI-2865），并对它展开了深入研究。
初步实验显示，泛KRAS抑制剂能够高度亲和性地结合并抑制非激活态的野生型KRAS蛋白，以及发生G12C/D/V和G13D突变的KRAS蛋白，只要它们正与GDP结合就别想逃，这种作用也是通过阻止GDP-GTP交换实现的。
泛KRAS抑制剂与不同KRAS突变体的结合
而众所周知，KRAS突变只是人体内RAS突变的一种，靶向药物还要尽量减少对HRAS、NRAS的影响，为此研究团队分析了这三种蛋白的氨基酸差异，发现KRAS蛋白G结构域上仅因为存在3个氨基酸残基的进化趋异（evolutionary divergence），就足以使泛KRAS抑制剂避开它的两个“兄弟”。
正如研究者们的预期，泛KRAS抑制剂对结合了GTP、处在激活状态的KRAS蛋白抑制能力很弱，也不会直接抑制KRAS蛋白的功能；而对KRAS野生型细胞，由于HRAS、NRAS可有效被激活和代偿KRAS的功能，泛KRAS抑制剂对野生型细胞增殖能力的影响也很小，有助于减少潜在的治疗副作用。
细胞实验显示，泛KRAS抑制剂能有效针对24种KRAS常见突变中的18种，并显著影响相关信号通路，但由于携带不同突变的肿瘤生长对KRAS突变依赖程度不同，泛KRAS抑制剂的抑癌效果也会相应变化；研究者们还为改善给药优化了泛KRAS抑制剂的结构，新的抑制剂（BI-2493）也能体现同样的作用。
泛KRAS抑制剂对不同KRAS突变的作用
研究团队表示，能被泛KRAS抑制剂有效针对的KRAS突变，占到各类癌症中全部KRAS突变的98%，因此泛KRAS抑制剂未来有望在癌症治疗中大显身手，但结构和设计可能还有进一步优化的空间，也可能需要有效的联合治疗，如针对SOS1、SHP2等相关靶点干预，彻底“扼死”KRAS突变的促癌作用。
参考文献：
[1]Kim D, Herdeis L, Rudolph D, et al. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth[J]. Nature, 2023.
[2]Bröker J, Waterson A G, Smethurst C, et al. Fragment Optimization of Reversible Binding to the Switch II Pocket on KRAS Leads to a Potent, In Vivo Active KRASG12C Inhibitor[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(21): 14614.
本文作者丨谭硕