非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)是一种由补体失调引起的血栓性微血管病，儿童远较成人发病率高，容易在发病时被延误诊断，出现急性肾衰竭、预后不良，急性期病死率高达 25%，如果未获得有效控制，随着疾病的持续活动，相当部分病人将进展至终末期肾病，透析依赖率达50%。
那么，aHUS在诊断、治疗上具体有哪些重点难点?家长在护理患儿时应注意哪些原则?近日，北京大学深圳医院肾内科熊祖应教授接受了我们的访谈，针对广大病友家庭关心的疾病管理知识进行解答。
诊断：腹泻、贫血、酱油尿，这些信号要小心!
在此前的公开报道中，广西2岁女孩灿灿发病并确诊aHUS过程，具有一定的典型性。
灿灿一次看似寻常的腹痛，打破了这个家庭的平静。第二天一早，她开始发热、尿液呈茶褐色。当天就医后，她已经面色发白、眼珠发黄，皮肤出现针点状紫癜，尿液也变成了酱油色。医生判断灿灿有溶血、肾功能急性受损情况，立即安排她住进了ICU。
检查结果显示，灿灿的血尿酸、总胆红素、尿素、肌酐等均高出正常值。灿灿在住院后的前8天，历经8次血浆置换、2次新鲜血浆输注、2次血液透析，终于控制了急性肾损伤;在入院后20天，排除了志贺毒素相关性HUS(STEC-HUS，即典型HUS)后，患儿被确诊为aHUS，此后开始了长期的系统治疗，量血压、服药、尿检等，每天按照闹钟定时进行。
熊祖应教授表示，aHUS患者早期可能表现为腹泻，之后随着腹泻好转，相继出现一些其他症状，如溶血性贫血、血小板减少和肾功能损害。其中，肾脏损害的主要表现包括尿液呈“酱油色”、尿中泡沫增多、血尿和血肌酐升高等。
他特别提示广大有儿童的家庭，因为小儿腹泻比较常见，绝大多数情况下腹泻不会有什么严重问题，因此aHUS发病早期容易被家长忽视、甚至在医院漏诊。由于起病急、进展快，一旦延误诊断，患儿会有生命危险，这也是急性期病死率高达25%的原因之一。
熊祖应教授强调，如果孩子腹泻后尿液异常，血检、尿检发现贫血、血小板减少、血肌酐升高、蛋白尿，一定要去较大医院就医，进一步明确诊断，同时对患者进行对症抢救治疗，如血浆置换、透析等。
aHUS属于血栓性微血管病(TMA)的一种特殊类型。TMA是一组有多种病因(包括遗传性和获得性病因)的临床综合病征，主要临床特征为微血管性溶血性贫血、消耗性血小板减少及微循环血栓导致的器官受损，包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、STEC-HUS(典型HUS)、aHUS和继发性TMA。
在鉴别诊断上，熊祖应教授指出，TTP除了溶血性贫血、血小板减少和肾功能损害以外，还有神经系统的损害和发热，称之为TTP五联征，神经系统症状包括头痛、精神改变、局部运动或感觉缺陷等，并且血浆ADAMST13活性显著降低，必须在10%以下。
此外，STEC-HUS为比较常见的TMA，在HUS患儿中可达90%，血清可检测到大肠埃希菌O157抗体，粪常规可测到大肠埃希菌，肾脏受累突出，临床恢复较快;甲基丙二酸血症等先天性代谢病、肺炎链球菌感染、肝肾或造血干细胞移植等因素可能导致继发性TMA，在诊断时同样应该加以排查。
治疗：C5单抗的出现是革命性改变
谈到对aHUS的治疗，熊祖应教授介绍，面对急性期肾脏受损严重的病人，传统方案首选血浆置换或输注新鲜血浆治疗，能够去除致病的自身抗体和过度活化的补体成分，新鲜血浆可补充补体调控因子，控制急性期病情进展。因此，一旦确诊，须尽快进行。
同时，还可会辅以糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，特别是针对抗H 因子抗体阳性的aHUS 患儿，应用糖皮质激素和免疫抑制剂配合血浆置换会有更稳定的疗效。
熊祖应教授指出，尽管这些都是传统方案中的标准治疗手段，但仍然只是针对疾病表征的治疗，可以缓解症状，没有从根本上解决问题，预后效果仍然比较有限。从既往治疗经验看，多数病人会转为慢性肾脏病，可能需要终身透析治疗。
自2009年以来，C5补体抑制剂应用到aHUS患者，成为特异性治疗方案。aHUS的发病机制为补体调控缺陷导致毛细血管内皮损伤，微血栓在微血管管腔内形成，肾脏是最易受累的脏器之一。C5补体抑制剂作用于补体活化终端，可阻断C5裂解，有效改善补体调控异常
最早应用于临床的该类药物是依库珠单抗(Eculizumab)，2011年在美国获批上市，批准其用于治疗aHUS在内的多种疾病，如今已被国际、国内指南推荐为aHUS 的首选治疗。2022年11月，依库珠单抗在我国正式上市，并陆续在各省市医院落地。
“C5补体抑制剂的出现，可以说让aHUS治疗实现革命性改变。”熊祖应教授结合临床使用经验表示，从短期看，急性期病人在用药一周左右就能看到明显效果，贫血、血小板减少情况均有好转，肾功能也得到改善，而且在此后随访中，在26周、48周乃至更长时间内，肾功能都保持稳定，降低依赖透析的风险。
疾病管理：走出医院，更要遵从医嘱
遭遇aHUS，意味着一个家庭，将要陪伴患者终生面对这一罕见疑难疾病的挑战。aHUS多发于儿童，更需要患儿家长在症状缓解阶段对孩子悉心照料。
熊祖应教授指出，首先aHUS主要造成肾功能损伤，所以在日常生活中对肾脏病人的基本要求，aHUS患者也应认真遵循，包括低盐饮食、将血压控制良好、预防感染等。
HUS本就有一些继发性因素，同样可能诱使aHUS复发，其中最主要因素就是感染，如呼吸道、肠道感染等。在冷热交替季节、流感发作等时期，家长尤其要做好对患儿的防护，尽量避免感冒发热等情况。现在正值新冠“二阳”流行中，熊教授提醒广大aHUS患儿家长一定要给孩子出门带好口罩、回家后做好消毒，尽量避免感染新冠。其他诱发因素还包括过敏等，要让孩子远离这些情况。
在用药上，一定要遵从医嘱，不能擅自减药或增药，并坚持复查。熊教授团队发现，一些病人或患儿家长因为症状暂时缓解，有松懈思想，不坚持用药，并且不再复查，这是非常危险的。
疾病随时可能复发，而且治疗方案也会随着临床指标的变化作相应调整。熊教授建议，初次治疗后，应该在2-4周左右回医院检查一次，随着病情稳定，检查间隔可以延长，但最长不宜超过三个月，更不能擅自停药，那相当于身体随时埋藏着一颗“炸弹”。
另一方面，熊祖应教授特别强调，病人既不能随意停药减药，也不能乱吃药：“有的病人喜欢吃一些来历不明的药物，听信一些‘秘方’‘偏方’，很可能给自己带来意想不到的麻烦。”熊教授指出，乱吃药同样很有可能导致aHUS复发，得不偿失，因此任何用药方案的变化，都要与医生及时沟通，得到主治医生的允许方可使用，防止“祸从口入”。
期待疾病认知、保障不断进步
目前国内外对aHUS的重视程度日益加深，诊疗规范不断更新，但熊祖应教授结合病例指出，我们仍未完全了解这一疾病的病因、筛查手段及疾病分类，在临床诊治中对疑似aHUS病人还可能会遇到一些困惑，在探究疾病真相的路上，仍需努力前行。
针对国内aHUS诊治水平的提升，熊祖应教授认为仍有许多工作需要开展。在广大基层医院，仍有许多医生对这一疾病非常陌生，初步怀疑aHUS只需看符合溶血性贫血、血小板减少和肾功能损害三联征即可，掌握这一点就基本能够让病人尽快得到准确救治，避免悲剧出现。
而要进一步鉴别诊断aHUS和其他TMA，可能需要一系列包括基因检测、ADAMST13酶活性和多种补体因子检测等，这方面的检测、筛查及转诊体系，需要不断普及和完善。
同时，提升公众对aHUS等罕见病的认知也十分重要，家长是照护孩子的第一责任人，如果能了解一些有关这些疾病的基础知识，对潜在aHUS患者早发现、早诊治无疑极为重要。
对如今有药可医的aHUS群体来说，走向康复关键环节还是用药保障问题。熊祖应教授不无遗憾地谈到，曾有一位成年aHUS患者在使用依库珠单抗后，肾功能得到明显改善，但因为费用负担，当时还只能从境外带药，只用了三次，因费用问题不得不停药，走向透析阶段，坚持5年多，最终不幸离世。
可喜的是，该药物在国内上市以来价格有一定下调，体现了推进药物可及性。对罕见病用药保障而言，需要医保、企业、社会保险、公益慈善力量等多方参与，构建多层次保障体系，才能让药物的可及不再是梦想。这一保障体系正在我国各地不断探索建设中，多款罕见病用药也被纳入了国家医保目录，熊祖应教授期待，aHUS的治疗药物也能得到更充分保障。
“这些年随着医学水平的提升，许多疑难疾病从完全未知、束手无策变得可诊可治，”熊祖应教授展望指出，“aHUS也经历了这一过程，现在我们能够及时诊断、有药可医。期待未来在各方支持下，患者不再为用药发愁，原本预后较差的这一疾病，就能像高血压、糖尿病一样，对患者的生活及寿命不会有太大影响。”
熊祖应
北京大学深圳医院肾内科，主任医师/教授
博士/博导、博士后合作导师
北京大学香港科技大学医学中心肾脏病研究所所长
中国预防医学专业肾病专业委员会委员
中国研究型医院学会血液净化专业委员
中国医师学会循证医学委员会肾脏病分会委员
广东省肾脏病学会委员
广东省肾脏病医师学会和血液净化学会常委
深圳市肾脏病学会副主任委员
非典型溶血性尿毒症(atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS)在中文中常称作非典型溶血尿毒综合征。非典型溶血尿毒综合征属于全身性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、消耗性血小板减少以及急性肾衰竭为特点，是一种急性、危重性疾病，预后差，急性期病死率高，许多患者发展为终末期肾病，需要长期肾脏透析治疗。非典型溶血尿毒综合征常见于儿童，也可发生于成人有研究报道成人发病率约为0.2/10万，儿童发病率约为0.33/10万，儿童期罹患非典型溶血尿毒综合征男女没有差异，成人期患者女性多于男性。该病是儿童期急性肾衰竭的常见病因之一。