摘要
马尔尼菲篮状菌病（TSM）是流行于东南亚及我国南方地区的一种机会性深部真菌病，好发于HIV阳性、抗IFN-γ自身抗体阳性等有免疫缺陷的宿主，常同时合并结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、细菌、真菌、病毒等机会性感染。不同免疫状态TSM合并机会性感染的临床特征和病原体谱有所差异，临床误诊漏诊及病死率高。本文对TSM合并机会性感染的临床特征进行综述，提高临床诊治水平。
马尔尼菲篮状菌病（Talaromycosis，TSM）是由马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM）引起的一种严重侵袭性播散性真菌病。2022年WHO首次颁布了第一份真菌重点病原体清单中，TM被列为中等优先级应对［1］。TSM的高发地区是东南亚及我国南方等地，易感人群为艾滋病患者和抗IFN-γ自身抗体（Anti-interferon-gamma auto-antibodies，AIGA）阳性、原发性免疫缺陷病、糖尿病、激素及免疫抑制剂应用或有其他免疫缺陷的非艾滋病患者，合并其他机会性病原体感染、误诊漏诊时间是影响其预后的主要因素［2］。由于不同宿主感染TM的免疫缺陷机制不同，合并其他机会性感染的病原体谱、临床特征也存在差异（表1）。
一、TSM合并结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）感染
TM是东南亚以及中国南方地区HIV阳性宿主三大机会性感染之一［3］，CD4+T淋巴细胞减少是感染TM的主要原因，91.9% TSM患者的CD4+T淋巴细胞计数<50 /μl，合并MTB感染率达21.6%~46.7%，显著增加TSM患者的病死率［4, 5, 6］。AIGA阳性是HIV阴性TSM患者最常见的免疫缺陷，占比25.1%，其中仅5.5%患者合并MTB感染［2，7］。TM常累及单核-巨噬细胞系统通过血液、淋巴系统而全身播散性感染，除发热、肝脾淋巴结肿大、皮肤损害等外，肺部CT常有斑片、空洞、粟粒样结节影、肺门纵隔淋巴结肿大、胸腔积液等表现，与结核病极为相似［8］。TM与MTB感染导致的病理特点不同。在HIV阳性患者中两者均为无反应性坏死性炎症，TM活菌数量多而容易诊断，经糖原染色后可见直径2~8 μm卵圆形、椭圆形的有横膈的孢子，抗酸染色可协助诊治，推荐HIV阳性TSM患者行Xpert MTB/RIF检测明确是否合并MTB感染；HIV阴性患者TM感染主要为中性粒细胞浸润的肉芽肿、化脓性炎症，与MTB感染的淋巴细胞浸润的干酪样坏死不同，mNGS可提高阳性率［9, 10］。
二、TSM合并非结核分枝杆菌（nontuberculosis mycobacteria，NTM）感染
NTM是非HIV宿主AIGA阳性免疫缺陷最常见的机会性致病菌，目前认为AIGA与HLA-DRB1*16∶02/DQB1*05∶02、HLA-DRB1*15∶02/DQB1*05∶01存在强关联，在感染NTM中扮演着致病作用［11］。HIV阴性宿主感染TM的人群中98.2%的患者可检测到上述基因，约12.7%~66.7%AIGA阳性TSM患者合并NTM感染［12, 13］。TSM与NTM感染的临床表现十分相似，有发热、淋巴结肿大、溶骨性破坏、皮肤损害等症状，肺部渗出、实变、空洞、结节影等影像学改变，两者病理均表现为大量中性粒细胞浸润的化脓性炎症，伴或不伴肉芽肿形成，合并感染时漏诊率可达77.3%［8，14］。最常合并是脓肿分枝杆菌，其次是龟状分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌，预后明显差于单一TM或NTM感染者［14］。TM与NTM可以同时或先后感染同一宿主，高滴度AIGA患者出现播散性、复发及持续感染，要考虑两者合并感染的可能。一定要多部位样本取材、多种方法同时检测，痰、肺泡灌洗液、组织培养和分子生物学检测，包括DNA探针、高效液相色谱、质谱技术等进行菌种鉴定［15］，以及宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS），能明显缩短确诊时间。NTM感染在HIV阳性宿主中发病率不低好发于CD4+T淋巴细胞<200个/μl的患者，但TM与NTM合并感染少见，仅1.4%，最常见鸟胞内分枝杆菌复合群，这与AIGA阳性宿主明显不同［5，16］。
三、TSM合并细菌感染
在流行疫区，HIV阳性宿主感染TM时，也常合并细菌感染，特别是CD4+T淋巴细胞计数<50/μl的患者，约65.3%~72.2% HIV阳性TSM宿主合并细菌感染［17, 18］，最常见肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等［19］，多呈急性病程，白细胞计数与炎症严重程度常不成正比，降钙素原、超敏C反应蛋白等灵敏度较高；主要累及呼吸系统，影像学多表现为双侧病灶，可见小片状浸润影快速进展为大片浸润影、实变影或多发空洞影，伴或不伴胸腔积液，可致重症肺炎或脓毒症危及生命［19］。HIV阴性TSM宿主，最常见合并沙门菌感染，感染率可高达7.3%~22.2%［12, 13，20］，主要表现为肠道或血源性感染，可出现发热、肝脾淋巴结肿大等，消化道症状明显，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，确诊依靠病原学培养或血清学检查，甚至需要肠镜检查，沙门菌感染可见肠黏膜铺路石样的溃疡改变，而TM累及肠道常可见非连续性溃疡、糜烂或两者并存，少数似肿瘤样隆起灶［21］。还可合并肺炎克雷伯菌、伯克霍尔德菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌等感染［12］。
四、TSM合并真菌感染
HIV阳性TSM患者易合并其他真菌感染，合并念珠菌感染最常见（50.7%~73.8%）［3, 4］，主要侵犯皮肤黏膜，常表现为口腔和食管念珠菌病，可见黏膜表面特征性的白色绒毛状斑块样病变，有吞咽困难、吞咽时胸部不适或无症状，也可播散至整个消化道和阴道，诊断主要根据病灶特点、组织病理、病原学培养等［22］。18.3%~26.5% HIV阳性TSM患者合并肺孢子菌肺炎，好发于CD4+T淋巴细胞计数<200/μl的患者［5，17，22］。肺孢子菌肺炎肺部可见斑片状或结节状磨玻璃影、网格影、肺气囊影，与部分TM肺炎患者的临床表现极其相似，在TM疫源地，常需考虑合并感染的可能。HIV阳性TSM合并肺孢子菌肺炎进展迅速，短期内呼吸衰竭，病死率高达42.9%［23］。临床上肺孢子菌病原检出率极低，免疫荧光技术和mNGS检测有着明显的确诊优势，临床高度考虑肺孢子菌肺炎时需尽早经验性予复方磺胺甲噁唑治疗［22, 23］。TSM合并新型隐球菌病的病例仍以HIV阳性患者为主（3.1%~10.0%）［3，5］，可出现呼吸系统、血液系统、甚至骨骼等播散性感染，累及中枢有发热、头痛、嗜睡、呕吐等，颅脑MRI常见胶状假囊，病死率高。隐球菌的确诊有赖于血清学、墨汁染色、组织病理、病原培养、分子生物学检测、隐球菌抗原检测等［24］。而TSM累及中枢较少见，报道仅3.1%~3.8%［5，25］。AIGA阳性宿主同时感染TM与新型隐球菌是存在的，但单独感染新型隐球菌未见报道，合并其他真菌感染如曲霉、组织胞浆菌的报道较少，多见于有先天性免疫缺陷的患者，治疗时间长，预后差。
五、TSM合并病毒感染
巨细胞病毒是HIV阳性TSM宿主最常感染的疱疹病毒，发生率5.9%~17.3%［4, 5］，可导致视网膜炎、肺炎、食管炎、肠炎、脑炎、血流感染等，巨细胞病毒性视网膜炎最典型也最常见，好发于CD4+T淋巴细胞计数<100/μl的患者，主要有飞蚊症、视力下降、视野缺损等症状，致盲率极高，眼底镜检查是其诊断金标准；其他部位的巨细胞病毒感染诊断有赖于巨细胞病毒IgG、IgM抗体和（或）巨细胞病毒pp65、DNA的检测［26］。HIV阴性TSM患者最常合并水痘-带状疱疹病毒感染，典型症状为单侧躯干或面额部周围神经呈带状分布的红斑和簇集性水疱，常伴剧烈疼痛，易复发，部分患者并发带状疱疹后遗神经痛，但临床要与Sweet综合征、TM累及皮肤出现的皮疹进行鉴别［27］。血液肿瘤化疗中的TSM，常容易合并巨细胞病毒性肺炎，导致进行性的呼吸困难。除了相关抗体、抗原检测有助于确诊，mNGS也是重要的手段。
总之，TM是有明显地域流行特点的机会致病菌，由于宿主的免疫缺陷机制不同，其临床特征与合并感染的病原体谱有所差异，加强临床认识，提高病原体检出率，早期治疗是改善TSM预后的重要因素，除病原学培养、病理等传统检查方法外，mNGS在免疫缺陷宿主感染中有重要的价值，特别是怀疑TM与MTB、NTM、肺孢子菌、新型隐球菌、病毒等合并感染时，mNGS可快速检出并确定菌种，为早期治疗争取时间。
参考文献（略）
作者：杨振铭 黄捷 陈香梅 蒙雪 邱晔 曾文 张建全；单位：中山大学第八附属医院呼吸与危重症医学科；广西南宁市第四人民医院呼吸与危重症医学科；广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 杨振铭, 黄捷, 陈香梅, 等. 马尔尼菲篮状菌病合并其他机会性感染的临床特征研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(5) : 503-506. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220807-00659.