抗体药物偶联物(ADC)是近年来抗肿瘤治疗的明星药物。通过抗体携带细胞毒药物,精准靶向肿瘤细胞并直接杀死肿瘤细胞。
目前,HER2、Trop-2 等靶点已有成熟的 ADC 产品,给血液肿瘤、乳腺癌患者带来了新的治疗希望。然而,仍有许多实体瘤,如肺癌,亟待更多新药研发以提供新的治疗手段。
值得一提的是,中国创新药在 ADC 领域持续发力,已经达到世界领先水平。本次美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,中山大学肿瘤防治中心张力教授带来一项国产 first-in-class EGFRxHER3 双特异性 ADC 的首项人体 I 期临床研究 「BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study.」(摘要号:3001)。丁香园肿瘤时间 「2023 ASCO 中国之声 」 栏目特邀张力教授就研究成果进行精彩解读。
张力教授在 ASCO 口头汇报现场
国产创新双靶 ADC I 期结果公布
BL-B01D1 是具有抗肿瘤活性的重组人源化 ADC 药物,一方面可同时结合肿瘤细胞上的 EGFR 和 HER3,实现对两个肿瘤相关靶点的同时阻断,以此获得靶向性和增强的抗肿瘤活性。张力教授表示,「 目前在研 ADC 大多数是靶向单一靶点。BL-B01D1 的突出优势在于可同时靶向 EGFR、HER3,精准杀灭肿瘤细胞。且这两个靶点在实体瘤中发生率较高,可覆盖更多人群。」
本次研究主要纳入了 195 例经标准治疗失败后的局部晚期或转移性实体瘤患者,包括 EGFR 突变阳性和 EGFR 野生型非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌。其中,经过三线及以上治疗的患者占比超过 50%。
入组患者分别使用 0.27、1.5、3.0 mg/kg QW、2.5、3.0、3.5 mg/kg D1、D8 Q3W 或 4.5、5.0、6.0 mg/kg D1 Q3W 的 BL-B01D1 治疗。一部分 Q3W 的患者进入剂量扩展组。
结果显示,剂量限制性毒性(DLT)在 3.0 mg/kg 和 3.5 mg/kg D1、D8 Q3w 治疗组发生,包括中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少。最大耐受剂量(MTDs)为 3.0 mg/kg D1、D8 Q3W 和 6.0 mg/kg D1 Q3W。常见的治疗相关不良反应(TRAEs)包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、脱发、恶心、虚弱、食欲减退、厌食、腹泻、口腔溃疡、皮疹。未观察到间质性肺病(ILD)。
张力教授指出,从安全性和有效性综合考虑,BL-B01D1 的RP2D推荐剂量为 2.5 mg/kg D1、D8 Q3W。
图1. BL-B01D1临床试验二期推荐剂量(RP2D)
张力教授表示,「 包含本研究的各肿瘤的总有效率(ORR)为 45.3%,中位随访时间为 4.1 个月,PFS 尚未达到。安全性方面,导致停药或不能耐受的不良事件(AE)发生率为 3%,剂量下调发生率约为 25%。目前未发现因药物治疗引起的间质性肺炎。」
图2. BL-B01D1总体抗肿瘤反应
「 在 38例EGFR 阳性 NSCLC 患者中,其中有34例患者曾接受过三代 EGFR-TKI 治疗后耐药,整体ORR 可达到 63.2%;EGFR 野生型 NSCLC 患者组的 ORR 为 44.9%;鼻咽癌组 ORR 为 53.6%。小细胞肺癌、头颈部肿瘤的入组病例较少,ORR 相对较低。」
图3. 根据不同肿瘤类型分层的BL-B01D1抗肿瘤反应
图4. 不同EGFRmut类型NSCLC的BL-B01D1抗肿瘤反应
独特机制,或可突破 EGFR-TKI 的耐药问题
BL-B01D1 在机制上也有其特殊性,BL-B01D1 采用 AC linker 将喜树碱衍生物 ED04 连接到抗体的半胱氨酸位点,可以针对 EGFR 依赖肿瘤靶向杀伤、预防 HER3 引起的耐药的同时实现对肿瘤细胞的精确杀伤,减少小分子毒素对人体正常细胞的破坏。
图5. BL-B01D1是靶向EGFRxHER3的双抗ADC
EGFR 突变阳性在 NSCLC 中发生率较高,靶向药物提供了较好的治疗效果。但三代 EGFR-TKI 耐药后,由于耐药机制多样,缺乏较好的治疗应对手段。BL-B01D1 可有效解决 EGFR-TKI 耐药问题。张力教授指出,BL-B01D1 的作用机制是细胞毒药物杀灭肿瘤,因此,不受耐药机制影响。
总体来说,BL-B01D1 在治疗 EGFR 阳性肺癌、EGFR 野生型肺癌以及鼻咽癌中的疗效可观,目前 III 期临床试验也正在准备中。
即将申请突破性疗法,尽快惠及临床广大患者
既往 I 期临床试验的主要目标是探索药物的安全性以及最适合的 II 期剂量。张力教授表示,通常 DLT 的观察期为 1 个月,但临床使用时患者不仅使用一个月,因此 DLT 存在一定局限性。
近期,国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)、美国食品药品监督管理局(FDA)提出,在 I 期临床试验中除了进行安全性、有效性探索,还应当进行剂量优化。因此,I 期临床研究规模已经进一步扩大。
张力教授分享 BL-B01D1 临床研究设计的经验:「 最初开始设计每周给药组剂量爬坡时,第三个剂量级就开始出现了 DLT。因此只能进行剂量下调,同时改变给药方式,即改为 D1、D8 给药,但在第四个剂量级再次出现 DLT。随后从每周给药改为每三周给药。」
「 由于 I 期临床试验有了新要求,未来不但要关注最大耐受剂量和剂量限制性毒性,还应当观察不同给药方式、优化给药剂量和剂量扩展。这是一种新的临床试验设计模式,即将 I、II 期联合在一起进行无缝设计,可能马上开启 III 期临床研究。」
「 目前,BL-B01D1 临床研究仍在进行中,未来扩展一部分患者后将会直接申请突破性疗法。通过无缝 I/II 期试验,完成剂量探索、剂量爬坡、剂量扩展、有效性探索。通过这一路径,可以节省整个新药开发的流程,尽快将好的创新药推及临床,造福广大患者。」
作者:sweet;审核:张力教授
编辑:Huan;排版:乐乐
题图:站酷海洛 PLUS
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