克罗恩病中西医结合的治疗策略

文献来源：中华炎性肠病杂志，2023年第7卷第2期

作者：陈延1  黄智斌2  吴明慧1 郑婕1  刘刚1

作者单位：1广东省中医院芳村医院脾胃病科；2广东省中医院岭南补土流派工作室

通信作者：陈延

引用本文： 陈延, 黄智斌, 吴明慧, 等. 克罗恩病中西医结合的治疗策略 [J] . 中华炎性肠病杂志, 2023, 07(2) : 124-127. DOI: 10.3760/cma.j.cn101480-20230209-00016.

【摘要】克罗恩病（CD）属于疑难疾病，目前尚无有效的治愈方案。西医治疗已经取得了重大的进展，但临床上仍有一些问题需要解决，如生物制剂失应答、药物不良反应等。中医药治疗具有缓解临床症状、改善营养状态、降低炎症反应、调整消化吸收功能等作用，与西医方案协同治疗，可以提高CD的临床疗效、促进黏膜愈合。本文就中西医结合治疗方案以及实施策略进行论述，旨在阐明中西医结合在CD治疗中的价值。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性炎性肠道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。CD是一种病因尚不明确的慢性肉芽肿性疾病，临床表现多样，可以累及胃肠道的任何部位。由于病因不明确，目前尚无治愈的药物和方法。在治疗方案上，即使是疗效较好的生物制剂如英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）、乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）和维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）等均存在失应答的现象[1]，无法获得100%的有效率。近年来，越来越多的中医专家研究中医药治疗CD的疗效，并取得了一定的成果，2020年第一部中医治疗CD的专著正式面世[2]，标志着中医治疗CD的理论与临床实践的体系建立。本文主要探讨如何为CD患者提供中西医协同治疗方案的问题。

生物制剂已广泛应用于CD的治疗。2018年的共识意见认为，抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）单克隆抗体适合用于激素和免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者或不能耐受上述药物治疗者[3]，这种认识是基于当时IFX是唯一批准用于CD的生物制剂而建立的。2022年，阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）、VDZ和UST等生物制剂相继在中国获批并用于IBD的治疗。随着国际IBD领域的主流诊治理念更新，中国IBD临床实践也逐渐接受了达标治疗、严密控制、早期干预等理念。对中国三甲医院的CD患者进行回归分析发现，与常规维持治疗相比，IFX维持治疗具有疾病缓解率更高、新发并发症的风险更低、治疗质量更高的优势，并且与疾病管理相关的总住院费用更低[4,5]。生物制剂的应用给CD治疗带来了新的曙光，但临床仍有诸多问题需要解决，如生物制剂的原发性或继发性失应答率较高。此外，机会性感染的防治、肠道纤维化的控制、并发症的减少、营养不良的改善以及如何达到透壁愈合等给临床医生带来了诸多挑战。

已有研究证明，中医药治疗在防治感染、抗纤维化、减少并发症、改善营养不良、促进透壁愈合等方面发挥一定的作用。与单用IFX相比，IFX与扶正活血汤（丹参20 g，生黄芪20 g，三七12 g，白茯苓30 g，当归12 g，山药15 g，川芎10 g，厚朴15 g，赤芍12 g，乌药12 g，枳壳8 g，延胡索10 g，山楂10 g，甘草6 g）联合使用在改善发热、腹痛腹泻、营养不良等方面的作用更为显著，而且可以降低红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）及C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP），提高血红蛋白水平[6]。与单用IFX相比，IFX与行气活血汤（丹参20 g，三七12 g，五灵脂8 g，红花15 g，当归12 g，川芎10 g，乌药12 g，桃仁8 g，赤芍12 g，延胡索10 g，枳壳8 g，制香附8 g，甘草6 g）联合使用在改善腹痛腹泻、发热、营养不良、食欲不振等方面的作用更为显著，并且还可以降低克罗恩病活动指数（Crohn′s disease activity index，CDAI）和简化克罗恩病内镜下评分（simple endoscopic score for Crohn′s disease，SES-CD），降低ESR及CRP，提高血红蛋白水平[7]。

CD是一种慢性疑难疾病，一般诱导缓解需要12周甚至更长的时间。与临床医生不同，患者更为关注的是临床症状的改善，在使用生物制剂时联用中医药治疗，可以快速有效改善患者的临床症状，从而树立患者治疗的信心，增加其治疗的依从性。另外，营养状态的改善也有助于受损黏膜的修复，更好地实现达标治疗。

IBD患者是合并机会感染的高风险人群，生物制剂的使用会抑制患者的免疫力，从而增加机会感染的风险，而合并机会感染又会导致症状反复以及病情加重。在临床实践中发现，联合使用中医药治疗的患者发生巨细胞病毒感染、EB病毒感染、细菌感染、真菌感染的比例要低于单纯使用生物制剂的患者，这可能与中医药的免疫双向调节功能有关，但以上认识来源于医生的个人经验，缺乏临床研究的证实，可能存在着幸存者偏倚的情况。未来期望能有多中心、大样本的研究验证联合使用中医药是否可提高生物制剂的应用安全性。

因此，对于临床症状严重、合并感染风险较高或者存在反复感染情况的患者，在使用生物制剂时，中医药治疗可作为一种辅助方案供参考。

免疫抑制剂是中重度CD的主要治疗手段，尤其是激素无效或者激素依赖时，应加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤[3]。但免疫抑制剂在诱导和维持缓解方面不及生物制剂，无法满足达标治疗的要求，导致近年来出现免疫抑制剂逐渐被生物制剂取代的趋势。但中国是发展中国家，很多地区的医保尚未覆盖生物制剂，昂贵的医疗费用成为阻碍患者选择生物制剂的关键因素，在一定的历史时期内，免疫抑制剂在二、三线城市以及广大的农村仍会被作为主流的治疗药物。因此，如何提高免疫抑制剂的临床疗效就成为亟需解决的问题。

在与免疫抑制剂的协同治疗方面，中医学家进行了广泛的研究，中成药参苓白术散与硫唑嘌呤联用可以降低白细胞介素10（interleukin-10，IL-10）、IL-12 、TNF-α水平，减少小肠溃疡，改善肠腔狭窄[8]；中药经典方阳和汤（熟地黄30 g，鹿角胶9 g，麻黄2 g，生甘草3 g，白芥子3 g，炮姜炭2 g，党参3 g，桂枝3 g）与甲氨蝶呤联用，可以改善内镜评分[9]。因此，中医药协同治疗CD不仅可改善临床症状，还可以抑制炎性因子，进而抑制炎症反应，促进黏膜愈合，从而有效提高免疫抑制剂的临床疗效。

因此，对于使用免疫抑制剂诱导缓解效果不佳、需要升级为生物制剂，而限于经济原因无法升级的患者，可以考虑联合使用中医药治疗；对于使用免疫抑制剂无法稳定进行维持缓解者，也可以考虑联合使用中医药治疗。

氨基水杨酸制剂适用于结肠型、回肠型和回结肠型CD，且主要用于轻度活动期的CD患者[3]。随着小肠检查技术的提高以及治疗目的的更新，氨基水杨酸制剂的使用已经逐渐减少。但2018年一项纳入30位医生为代表性样本的多国家、多中心研究发现，93.3%（28/30）的医生为CD患者开具了氨基水杨酸盐的处方，43.3%（13/30）的医生认可氨基水杨酸盐作为轻度CD的一线疗法[10]。研究认为，良好的安全性、对轻度结肠CD的可能疗效以及患者不愿升级到其他疗法是使用氨基水杨酸制剂的主要原因。这种情况在中国的基层医院也非常普遍，很多基层医院的医生会首选氨基水杨酸制剂。考虑到基层医院患者数量较多，这批长期使用氨基水杨酸制剂的患者不应该被忽视。因此，应提高氨基水杨酸制剂的临床疗效，最好能够达到达标治疗的效果。与中医药联合使用可能会为其带来新的突破。

中药经典方半夏泻心汤（半夏12 g，党参15 g，黄芩、陈皮各10 g，干姜、黄连、炙甘草各6 g。随症加减：气滞者加枳壳、柴胡各10 g；湿浊蒙蔽者加苍术、厚朴各10 g；腹痛者加炒白芍、醋延胡索各10 g；阴虚者则加地黄10 g）与美沙拉嗪联用可有效降低CDAI评分和炎症性肠病生存质量量表（inflammatory bowel disease questionnaire，IBDQ）评分，降低TNF-α和IL-6水平[11]。中药对TNF-α和IL-6水平的抑制作用可以作为提高氨基水杨酸制剂疗效的突破口，值得进一步研究。

因此，对于使用氨基水杨酸制剂的轻度活动期CD患者，建议联合使用中医药治疗。

营养支持治疗能够诱导CD缓解，促进黏膜愈合，并可能有助于维持缓解。因此，营养支持治疗在CD中的应用越来越受到重视。对于合并营养不良或有营养风险的患者，或不适于使用糖皮质激素或生物制剂的患者以及围手术期患者，全肠内营养（exclusive enteral nutrition，EEN）是最佳选择。但营养支持治疗也存在多种并发症，包括胃肠道并发症（腹泻、腹胀、恶心、呕吐等）、代谢并发症（水电解质平衡异常、血糖波动等）、感染并发症（吸入性肺炎、营养液污染等）及导管相关并发症（鼻窦炎、鼻咽部黏膜损伤、造口旁瘘、营养管堵塞或易位、营养管错误连接等）[12]。

肠内营养的摄入方式包括口服和管饲。管饲方法包括鼻胃管、鼻肠管、内镜下胃或空肠造口以及手术胃或空肠造口等。持续泵注管饲能够提高胃肠道耐受性，改善吸收，增加输注量，减少肠内营养的胃肠道并发症（腹泻、恶心、呕吐、腹胀）等。国内大型的治疗IBD的医院多采用这种方式，但这种方式也有其局限性，一方面，这种方式不符合中国人正常的进食习惯，缺少进食的愉悦感；另一方面，这种特殊的进食方式也会使患者遭受其他人的非议，加重其心理负担，增加其融入社会的困难。欧洲肠外肠内营养学会指南提出，口服营养补充剂可以在不影响成人正常食物摄入的情况下实现高达2510.4 kJ/d的补充摄入量。如果患者经口喂养不可行，才考虑经鼻胃管或鼻肠管喂养[13]。

如何能够使患者既能采用口服的方式摄入营养液又不会增加相关的并发症，中医进行了有益的尝试，中药八仙糕（太子参15 g，白术15 g，茯神10 g，甘草10 g，莲子10 g，芡实10 g，山药15 g，薏苡仁15 g，土茯苓15 g）可以改善口服营养液引起的腹泻[14]。

营养治疗过程中出现的胃肠道并发症以及代谢并发症均与患者的消化吸收能力有关，而改善消化吸收能力恰恰是中医药治疗的优势。中医药这种优势在治疗功能性消化不良等方面已经被证实，是否能够有效缓解CD患者的营养治疗相关并发症还需要进一步的临床研究。这无疑是一条新的途径，若能够获得成功，会大大增加营养治疗在CD中的应用推广。

因此，对于希望尝试口服营养治疗或者在口服营养治疗过程中出现胃肠道并发症的患者，建议联合使用中医药治疗。

中医药治疗具有缓解临床症状、改善营养状态、降低炎症反应、调整消化吸收功能等作用；与生物制剂联用，可以通过改善临床症状来增加患者对治疗方案的依从性，也存在通过减少机会感染而提高生物制剂使用安全性的可能性；与免疫抑制剂联用，可以有效提高免疫抑制剂的临床疗效，避免患者升级为价格昂贵的生物制剂，从而减轻患者的经济负担；与氨基水杨酸制剂联用，可以抑制炎症反应，促进黏膜愈合，提高氨基水杨酸制剂的临床疗效，尤其对轻度活动期患者更为有益；与营养支持治疗联用，可以减少口服营养的并发症，使更多的患者可以选择口服营养方式，从而使患者更容易融于社会，增加其生活质量。

但本文仅从框架方面对中西医结合治疗以及实施策略进行了论述，并未具体说明针对不同的情况应该选择何种药物或方剂。究其原因，是现有的中医药治疗方案尚未形成体系化、规范化。针对同一问题，不同的中医专家有不同的处理方案，而且这些方案也仅仅处于探索阶段，缺乏高质量的临床证据和循证医学证据的支撑。希望中西医专家共同合作，针对问题共同制定具体的治疗方案，并以此为基础开展高质量、多中心的临床研究，更好地促进CD中西医结合治疗的发展，使临床患者获益。

参考文献略

转自：中华炎性肠病杂志