编者按
药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应之一，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。为帮助临床医生科学规范地识别、诊断和管理DILI，我国专家学者组织编写了《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》[1]，这是继2015年我国首部《药物性肝损伤诊治指南》发布后的首次更新，新版指南于近日正式见刊《中华肝脏病杂志》。
DILI 发生时受损的靶细胞类别在很大程度上决定了其临床表型为常见的肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，还是以血管损伤等为表现的特殊临床表型。其中胆汁淤积型DILI和混合型DILI的临床发生率共占到50%左右，是较常见且较严重的药物性肝损伤，需引起临床重视。为此，小编特梳理新版指南有关胆汁淤积型DILI的建议，以供读者学习参考。
一、胆汁淤积型慢性化风险高，需及时识别和干预
胆汁淤积型DILI以碱性磷酸酶（ALP）和（或）γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现，胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。临床可以通过计算R值，即转氨酶（ALT）与ALP的比值来帮助快速判断DILI的类型。对于急性DILI，R≤2者为胆汁淤积型，R≥5者为肝细胞损伤型，2＜R＜5者为混合型[2]。
对于疑似胆汁淤积型者，指南建议首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因：①排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；②排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）；③排除胆总管结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤等，可行内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）或磁共振胰胆管造影（MRCP），视患者具体情况选择。如果胆汁淤积型患者的ALP峰值在180 d内未下降>50%者，则可考虑通过肝活组织检查进行鉴别诊断。
新版指南强调，急性DILI后的6个月肝损伤仍未恢复，则提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。慢性化应被视为急性DILI的临床结局之一。而胆汁淤积型患者的慢性化或延迟恢复的风险更高，可能需要更长的时间恢复[3,4]。此外，长期的胆汁淤积，小叶间胆管的进行性减少，可导致预后较差的胆管消失综合征[5]。因此，及时识别、准确诊断并及时有效治疗显得尤为重要。
二、重视抗肿瘤药物、草药和膳食补充剂的肝损伤信号
那么哪些药物或患者比较容易造成或发生药物性的胆汁淤积呢？既往认为有基础肝脏疾病的患者往往更容易发生肝损伤，且患者胆汁淤积的发生率也会比较高。传统中药（TCM）和（或）草药和膳食补充剂（HDS）、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等是引起我国肝损伤的最常见药物，也往往更容易造成患者的胆汁淤积。
抗肿瘤药物，尤其是近年来的免疫检查点抑制剂（ICIs），其相关肝损伤是DILI领域面临的新挑战。新版指南指出，多数DILI患者以 ICIs肝炎为主，达到峰值时通常呈现以ALT/AST显著升高为主要表现的肝细胞损伤型[6]，但也有患者表现为胆汁淤积型和混合型。此外，部分患者还可呈现以胆汁淤积为主要表现的ICIs胆管炎，ALP/GGT显著升高[7]。
HDS亦是我国DILI的常见病因。新版指南指出，多数草药和膳食补充剂导致肝损伤（HDS-DILI）或草药导致肝损伤（HILI）的临床表型呈现出以ALT显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，但部分HDS产品或草药也可导致胆汁淤积型或混合型肝损伤。
此外，新版指南还对新药临床试验中，疑似胆汁淤积型肝损伤的评估进行了指导，建议依据试验各组别中ALP>1.5×ULN、> 2×ULN和>3×ULN的发生率来判断试验药是否具有肝毒性。
三、及时停用可疑药物，适时选用SAMe或UDCA
关于DILI的治疗，我国新版指南创新性提出了DILI治疗目标，包括：①促进肝损伤尽早恢复；②防止肝损伤的重症化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性DILI甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；③减少DILI事件对原发疾病治疗的影响。
及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI的最基本治疗原则。新版指南建议，一旦发生 DILI，应及时停用可疑药物。临床实践中可参考美国食品药品监督管理局（FDA）药物临床试验中的停药标准。此外，除给予必要的对症支持治疗外，还应结合目前的循证医学证据，合理选择治疗药物。
不同于欧美国家，针对肝损伤治疗，我国临床上治疗各种病因造成肝酶升高的药物种类较多。整体上可归为两大类，一类以降低ALT和（或）AST为主，另一类以降低ALP和（或）GGT为主。对于以ALP升高为主的胆汁淤积型DILI，尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DILI患者，新版指南推荐选择S-腺苷蛋氨酸（SAMe）或熊去氧胆酸（UDCA），以降低ALP水平。不推荐2种或以上都以降低ALT为主的药物联合应用。
图1. 新版指南关于DILI治疗的推荐意见（41-47）
四、SAMe应用于DILI相关患者治疗，疗效显著
药物性肝损伤时，肝细胞代谢及生理活动异常，导致腺苷蛋氨酸合成下降[8]。SAMe兼具解毒、抗氧自由基，增加膜的流动性，抗炎症介质、细胞因子，抗纤维化、提高Na+-K+-ATP酶活性和促进肝细胞再生等多种特性，可有效保护肝功能。多项研究显示SAMe应用于DILI相关患者治疗，疗效显著。
Perlamutrov等人在一项多中心、非干预、前瞻性观察性研究中发现，SAMe治疗可改善免疫抑制剂导致的DILI，改善肝内胆汁淤积症（IHC）的实验室指标和临床症状[9]。研究纳入105例来自俄罗斯9家中心的免疫抑制性DILI伴IHC患者，在起始阶段给予2周SAMe治疗（每日400～800 mg，IV或IM），在维持阶段给予4周SAMe治疗（每日800～1600 mg，口服），之后接受30天随访。
结果显示，SAMe治疗2周后，受试者的肝酶和胆酶（胆红素、ALP、GGT、ALT和AST）水平显著降低（P<0.05）；ihc的症状，如瘙痒、疲劳和黄疸明显改善；而且，出现抑郁症状的患者数量显著减少（p<0.001），详见图2。< />>
图2. SAMe用于免疫抑制剂所致DILI的疗效显著
Larionov a VB等人发现，SAMe也可有效改善血液系统肿瘤化疗期间的IHC症状[10]。该项前瞻性研究纳入45例化疗导致急性肝衰竭的血液肿瘤患者，在起始阶段给予受试者2周SAMe治疗（每日400～1200 mg，IV或IM），在维持阶段给予受试者4周SAMe治疗（每日800～1600 mg，口服）。
结果显示，SAMe治疗有效减少了IHC的症状，黄疸、瘙痒和疲劳在治疗2周后缓解并在整个研究过程中持续改善；抑郁情绪也得到改善，无抑郁情绪的患者比例从基线时的37.7%增加到第14天的56.2%和第42天的61.6%；肝酶（TB、ALT和AST）和胆酶（GGT）水平均在SAMe治疗2周后显著降低。相关性分析表明，实验室标志物的改善与DILI和IHC临床症状的消失具有显著的统计学相关性。
此外，研究还发现，SAMe可改善血液系统肿瘤化疗患者的解毒系统。生化指标分析表明，患者的解毒系统受到化疗治疗的损害，这可以从毒性产物丙二醛的积累中看出，大多数患者的丙二醛含量增加了1.5～1.8倍。但在使用SAMe治疗后，指标显著改善，接近正常水平（图3）。
图3. SAMe可改善血液系统肿瘤化疗患者的解毒系统
除用于治疗DILI外，越来越多的证据表明SAMe还有预防DILI发生的潜力。Vincenzi等人先后于2011年和2012年指出，补充SAMe对接受FOLFOX IV辅助治疗的可切除结直肠癌（CRC）患者具有保护作用[11]；补充SAMe似乎也可有效预防转移性CRC患者因含奥沙利铂化疗引起的肝损伤[12]。
小 结
鉴于胆汁淤积型DILI的较高发病率和较高慢性化或延长恢复风险，及时识别抗肿瘤药物、草药和膳食补充剂等应用中的肝损伤信号，准确诊断，并及时有效治疗非常重要。SAMe和UDCA是目前我国最常用且被指南推荐的胆汁淤积型DILI用药。越来越多的研究证实，SAMe应用于DILI相关患者治疗的疗效显著，不仅可显著降低肝酶和胆酶水平，而且可改善瘙痒、疲劳和黄疸等IHC症状，同时还能缓解慢病患者常见的抑郁情绪。SAMe在DILI治疗中的作用值得未来进一步挖掘，为我国指南修订提供更高级别循证医学证据，助力我国DILI防治事业再上新台阶。
参考文献：
[1] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230419-00176.
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[11] Vincenzi B, Santini D, Frezza AM, et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen[J]. Expert Opin Drug Saf. 2011 May;10(3):345-9. doi: 10.1517/14740338.2011.562888.
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