多项新研究聚焦：战肠炎，纳米医学有何高招？｜热心肠日报

Science Advances——[14.957]

① 开发由TNF-α–siRNA和没食子酸介导的石墨烯量子点（GAGQD）封装的BSA纳米颗粒核心、壳聚糖和单宁酸多层外壳组成的多酚装甲纳米药物（CHI/TA）；② CHI/TA“盔甲”可抵抗胃肠道的恶劣环境，并有针对性地粘附在发炎的结肠部位；③ TA提供抗氧化应激和益生元活性，可调节多种肠道菌群；④ GAGQD保护TNF-α–siRNA的递送；⑤ 装甲纳米药物可抑制结肠炎小鼠过度活跃的免疫反应、调节肠道菌群稳态，并减轻其焦虑、抑郁及认知障碍。

口服给药是治疗炎症性肠病（IBD）的一种方便、安全理想的方法，但IBD引起的腹泻会导致药物快速降解；多酚具有益生元活性，可增加有益细菌的相对丰度，从而促进肠道菌群稳态的维持。因此，目前急需设计一种能够抑制炎症反应、改善肠道屏障功能、重塑肠道菌群、缓解认知功能障碍的多酚纳米药物，有利于彻底治疗IBD。近日，西南交通大学谢超鸣、鲁雄联合北京基础医学科学研究所江小霞及苏州大学汪超在Science Advances上发表文章，成功开发口服多酚盔甲化纳米药物，靶向调节结肠炎肠道菌群-脑互作。（@圆圈儿）

Oral polyphenol-armored nanomedicine for targeted modulation of gut microbiota–brain interactions in colitis

2023-05-26, doi: 10.1126/sciadv.adf3887

ACS Applied Materials & Interfaces——[10.383]

① 以当归多糖、尿刊酸与α-硫辛酸组成的接枝共聚物LA-UASP为载体包载人参皂苷Rh2，构建纳米颗粒Rh2/LA-UASP NPs；② 纳米颗粒呈球形（117±4.8 nm），具有pH和氧化还原响应释放特性及结肠靶向能力，可在结肠炎部位显著富集Rh2；③ 纳米颗粒可从溶酶体中逃逸并内化到肠粘膜细胞，从而抑制促炎细胞因子释放；④ 纳米颗粒可改善溃疡性结肠炎小鼠肠粘膜完整性、减轻组织学损伤及炎症水平；⑤ 纳米颗粒可重塑肠道菌群结构，并增加粪便短链脂肪酸水平。

溃疡性结肠炎（UC）关键的致病机制包括肠道免疫功能障碍和肠道菌群失调，然而目前临床上用于UC治疗的一线药物具有非靶向治疗效果和严重的副作用。近日，大连工业大学胡蒋宁团队在ACS Applied Materials & Interfaces上发表文章，成功开发靶向结肠的pH和氧化还原双响应当归多糖纳米颗粒，可有效缓解小鼠UC。（@圆圈儿）

Colon-Targeting Angelica sinensis Polysaccharide Nanoparticles with Dual Responsiveness for Alleviation of Ulcerative Colitis

2023-05-26, doi: 10.1021/acsami.3c02128

ACS Nano——[18.027]

① 开发由胆红素附着的低分子量水溶性壳聚糖纳米颗粒（LMWC-BRNPs）组成的纳米药物；② LMWC通过静电相互作用粘附粘液，口服LMWC-BRNPs在DSS诱导的结肠炎小鼠肠道中保留时间比其他非粘BRNPs持久；③ 与IBD药物5-ASA相比，LMWC-BRNPs治疗可大幅恢复受损的肠道屏障；④ 口服LMWC-BRNPs被促炎巨噬细胞吞噬并抑制其活性，同时增加调节性T细胞，从而恢复粘膜免疫失调；⑤ LMWC-BRNPs治疗显著减少炎症相关Turicibacter菌的增加，从而维持肠道菌群稳态。

炎症性肠病（IBD）表现为肠道屏障破坏、粘膜免疫失调及肠道菌群紊乱，常规治疗IBD的抗炎药物可部分缓解症状，但无法恢复正常的屏障和免疫功能。近日，发表在ACS Nano上的这篇文章，成功开发由胆红素附着的低分子量水溶性壳聚糖纳米颗粒组成的纳米药物，可促进恢复肠道屏障、粘膜免疫和肠道菌群，具有用作IBD治疗纳米药物的巨大潜力。（@圆圈儿）

Bilirubin Nanomedicine Rescues Intestinal Barrier Destruction and Restores Mucosal Immunity in Colitis

2023-05-25, doi: 10.1021/acsnano.3c03252

Small——[15.153]

① 开发由金纳米颗粒 (AuNPs) 和甘草甜素组成并带有乙二醇壳聚糖涂层的新型纳米药物Aurozyme；② 乙二醇壳聚糖提供的富含胺环境，Aurozyme可将AuNPs有害过氧化物酶样活性转化为有益过氧化氢酶样活性，并氧化AuNPs的羟基自由基产生水和氧；③ Aurozyme有效清除ROS/RNS和损伤相关分子模式，从而减弱巨噬细胞M1极化；④ Aurozyme长期粘附病变部位促进抗炎作用，并恢复结肠炎小鼠肠道功能；⑤ Aurozyme增加有益菌丰度和多样性，从而维持肠道菌群稳态。

目前急需解决多种病因的结肠炎同时恢复肠道菌群失调的治疗策略。近日，发表在Small上的这篇文章，成功开发了一种新型纳米药物Aurozyme，可将过氧化物酶样活性转换为过氧化氢酶样活性。这种创新的酶样活性转换技术在综合治疗炎症性疾病方面具有变革性潜力。（@圆圈儿）

Aurozyme: A Revolutionary Nanozyme in Colitis, Switching Peroxidase-Like to Catalase-Like Activity

2023-05-28, doi: 10.1002/smll.202302331

Environment International——[13.352]

① 小鼠以人体等效剂量连续28天摄入聚苯乙烯（PS）、PS-COOH和PS-NH2纳米塑料（NP）；② 三种PS-NP均可引发回肠结构损伤、增加促炎细胞因子水平并引起肠上皮细胞（IEC）坏死等克罗恩病特征，其中PS-COOH与PS-NH2影响更大；③ 机制上，PS-NP在线粒体中积累并引起线粒体应激，启动PINK1/Parkin介导的线粒体自噬；④ PS-NP引起溶酶体脱酸化阻断线粒体自噬潮，通过激活RIPK3/MLKL通路，导致IEC坏死，补充雷帕霉素可恢复线粒体自噬潮，减轻IEC坏死。

纳米塑料（NPs）是一种新兴的污染物，可进入消化道并主要在消化道积累，对肠道健康构成潜在威胁。近日，南京大学Yabing Chen、韩晓冬及团队在Environment International发表最新研究，发现聚苯乙烯纳米塑料会通过触发肠上皮细胞坏死性凋亡程序诱导小鼠产生克罗恩肠炎症状，值得关注。（@九卿臣）

Differently surface-labeled polystyrene nanoplastics at an environmentally relevant concentration induced Crohn’s ileitis-like features via triggering intestinal epithelial cell necroptosis

2023-05-12, doi: 10.1016/j.envint.2023.107968

Gastroenterology——[33.883]

① 纳入3483名克罗恩病（CD）患者的健康一级亲属进行前瞻性研究，分为发现队列和验证队列2组，随访中位数5.4年；② 机器学习的微生物组风险评分（MRS）模型可预测验证队列未来发展CD的风险，并可捕捉到发病前5年内的CD患者（AUC>0.65），其风险比（HR）为2.24；③ 分类群Ruminococcus torques、Blautia、Colidextribacter、Oscillospiraceace，Roseburia对MRS贡献最大；④ MRS归因于菌群功能，可用粪便代谢组学评估，独立于肠道炎症水平。

克罗恩病(CD)的病因尚不清楚，但目前的假设是微生物或环境因素在遗传易感个体中诱导肠道炎症，导致慢性肠道炎症。乳糜泻患者的病例对照研究已经记录了肠道微生物组组成的改变;然而，这些研究未能区分肠道微生物组成的改变是否与乳糜泻的发生有关，还是炎症或药物治疗的结果。近日，Gastroenterology发表的文章表明，机器学习的微生物组风险评分（MRS）模型可根据肠道菌群组成特征预测未来发展CD的风险，有益于制定高风险人群疾病预防的新策略和改善已确诊CD患者的治疗。（@芥末）

Gut Microbiome Composition is associated with future onset of Crohn’s Disease in Healthy First-Degree Relatives

2023-05-30, doi: 10.1053/j.gastro.2023.05.032

Gastroenterology——[33.883]

① 溃疡性结肠炎和克罗恩病患者结肠DHPS的mRNA和蛋白水平降低，EIF5AHyp水平降低，结肠炎患者的结肠类器官DHPS表达下降；② 肠道上皮特异性Dhps缺失小鼠表现出自发性结肠增生、上皮增生、隐窝变形和炎症，对DSS诱导结肠炎异常敏感，当用致癌物刺激时，结肠肿瘤发生加剧；③ hypusination增强了许多与醛解毒有关的酶的翻译，包括谷胱甘肽s-转移酶和醛脱氢酶；④ hypusination缺失小鼠结肠醛加合物水平增加，用亲电试剂清除剂处理可减少结肠炎。

EIF5A是受hypusination（羟腐胺赖氨酸化）调节的一种翻译起始因子，hyposination是DHPS和DOHH催化的由多胺精胺开始的一种独特的翻译后修饰。EIF5A含有一个独特的氨基酸——羟腐胺赖氨酸，亚精胺可作为该基团的合成底物。羟腐胺赖氨酸化的EIF5A （EIF5AHyp）在肠道内稳态中的作用尚不清楚。发表于Gastroenterology上的研究性文章，探究了肠道上皮中EIF5AHyp在炎症和癌变中的作用。结果发现，肠上皮细胞的Hypusination在预防结肠炎和结直肠癌中起关键作用，通过补充亚精胺来增强这一途径可能具有治疗作用。（@RZN）

Hypusination Maintains Intestinal Homeostasis and Prevents Colitis and Carcinogenesis by Enhancing Aldehyde Detoxification

2023-06-02, doi: 10.1053/j.gastro.2023.05.041

JCI insight——[9.484]

① DSS诱导的结肠炎导致小鼠焦虑样行为增加；② 双侧而非单侧的胃肠道迷走神经消融可以减少DSS诱导的结肠炎小鼠的焦虑样行为；③ 机制上，DSS诱导的结肠炎可激活双侧胃迷走神经传入神经传递外周信号，使中枢的中央孤束核-蓝斑核-基底侧杏仁核（NTS-LC-BLA）通路过度兴奋，从而促进焦虑样行为；④ 化学遗传法沉默蓝斑核去甲肾上腺素能神经元对杏仁基底外侧核神经活动的影响，能够改善DSS诱导的小鼠焦虑样行为。

炎症性肠病（IBD）是一种以胃肠道慢性炎症为特征的复发缓解型疾病，IBD患者中常见焦虑症状，但IBD与焦虑之间的机制联系仍然未知。近期发表于JCI insight的文章，探究了IBD导致共病焦虑的神经机制，并强调了胃迷走神经传入信号在肠-脑调节情绪状态中的关键作用。（@RZN）

Gastric vagal afferent signaling to the basolateral amygdala mediates anxiety-like behaviors in experimental colitis mice

2023-05-18, doi: 10.1172/jci.insight.161874

Drugs——[11.431]

① 共纳入7项随机对照实验，涉及3835例病患，均具有中等到严重急性肠炎或克罗恩病；② 研究共采用三种疲劳记录方式： FACIT-F 疲劳量表和第一版、第二版的健康状况调查问卷SF-36；③ 整体上，与安慰剂相比，生物或小分子药物具有健康益处，且具体效果不依赖于IBD的种类；④ 整体来看，所有领域的偏倚风险较低，虽然纳入的研究具有高的方法学质量，但所覆盖数量较少且并没有特定评估疲劳性；⑤ 生物和小分子药物对IBD疲劳呈现较小但稳定的健康益处。

疲劳是炎症性肠病（IBD）患者的常见并发症。本文主要探究生物或小分子药物对IBD患者疲劳的干预效果。研究结果显示，这些生物或小分子药物可以一定程度有利于IBD患者的疲劳症状。但是研究的样本量较少，未来需要进一步验证。（@Bingbing）

The Effect of Biological Treatment on Fatigue in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis

2023-05-23, doi: 10.1007/s40265-023-01888-3

Advanced Science——[17.521]

① 开发了一套经直肠吸收器引导的光栅扫描光声成像系统（TAG-RSOM），可实现准确的经腹定位，提供可视化的跨膜血管网络以及与结肠炎相关的炎症改变（如结肠壁厚度、血容量、光声成像信号强度的变化）；② 对小鼠轻度结肠炎有良好的检测效能，与内窥镜及组织病理学检测结果一致；③ 对重度结肠炎能进行纵向监测，例如随着造模时间延长小鼠结肠壁厚显著增加，血容量、信号强度有上升趋势；④ TAG-RSOM为炎症性肠病的临床前检测提供新方法。

这是发表在Advanced Science上的一份工作，作者基于光栅扫描结合经腹吸收的液体室开发了一套可体内进行结肠血管系统成像的技术系统（TAG-RSOM），可识别结肠壁厚度、血容量和光学成像信号强度。文章中以小鼠模型为例，检验了TAG-RSOM的灵敏性以及其信号与疾病的相关性，发现TAG-RSOM检测到的结肠壁厚度与内镜和组织学疾病评估密切相关，表现出良好的形态学一致性。该技术或可与内窥镜中的光学成像系统结合，以期进入临床应用场景。（@Johnson）

Transrectal Absorber Guide Raster-Scanning Optoacoustic Mesoscopy for Label-Free In Vivo Assessment of Colitis

2023-04-21, doi: 10.1002/advs.202300564

感谢本期日报的创作者：圆圈儿，XC YIN，阿当，Jack Chen，RZN，DM，Bingbing，WK红叶