为进一步规范新冠抗病毒药物的合理应用，保障患者用药安全，提升药物治疗水平，浙江省医院药事管理质控中心组织药学专家、临床专家进行论证，以临床问题为出发点，基于目前循证医学证据及临床实践，结合相关治疗药物的药学特性，在前两期的基础上形成并发布《浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议》（第三期），主要关注国内新上市的口服抗新冠病毒药物（先诺特韦片/利托那韦片组合包装、氢溴酸氘瑞米德韦片、来瑞特韦片）的临床应用问题。
考虑到新发临床问题的出现、临床证据更新以及国内药物的可及性等，本建议将定期动态更新。（结尾附文件下载）
浙江省新型冠状病毒感染
临床用药建议
第三期 2023/06/09
一、先诺特韦片/利托那韦片组合包装的临床问题及药学建议
临床问题一
已在用心血管疾病治疗药物的患者，能否同时服用先诺特韦片/利托那韦片？
推荐依据：
利托那韦对几种细胞色素 P450 亚型具有高度亲和力，可抑制 CYP3A4 和 CYP2D6，诱导 CYP2C9；同时对P-糖蛋白也具有一定的抑制作用。当先诺特韦/利托那韦与通过这些途径代谢的药物联用时，会影响其疗效或增加不良反应的发生风险。
抗心律失常药物中的胺碘酮、决奈达隆和奎尼丁均由 CYP3A4代谢，普罗帕酮被 CYP2D6 代谢。利托那韦与这些药物联用时可增加药物的血药浓度，增加心律失常的风险，甚至危及生命，因此临床上禁止联用。亲脂类他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）以及大部分 CCB 类降压药物主要经由 CYP3A4 代谢，与先诺特韦/利托那韦片联用可能会导致药物的血药浓度升高，增加不良反应的风险。部分 ARB 类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由 CYP2C9 代谢，联用时会产生一定的相互作用，需加强监测。
临床问题二
已使用抗凝/抗血小板药物的患者，联用先诺特韦片/利托那韦片是否需要调整用药？
推荐意见：
（1）抗凝药物使用推荐意见
推荐依据：
尚未对抗凝药物与先诺特韦/利托那韦联合给药进行研究，利伐沙班在肝脏中部分代谢（通过CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消除（通过P-gp和BCRP），与利托那韦合用使利伐沙班AUC和Cmax分别增加153%和53%。因此，应避免同时给予利伐沙班与先诺特韦/利托那韦。阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班与达比加群酯是P-gp底物，联合给药导致出血的风险增加。华法林是由不同细胞色素代谢的对映体的混合物，其中R-华法林主要通过CYP1A2和CYP3A4代谢，而S-华法林(更有效)由CYP2C9代谢。利托那韦短期抑制CYP3A4，更可能导致国际标准化比值（INR）降低，因此需要频繁监测INR。相比之下，普通肝素和低分子肝素不被CYP450酶代谢，可与先诺特韦/利托那韦共同给药。
（2）抗血小板药物使用推荐意见
推荐依据：
尚未对抗血小板药物与先诺特韦/利托那韦联合给药进行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受体抑制剂，与CYP3A4强抑制剂（如尼马瑞韦/利托那韦）合用，导致替格瑞洛暴露量大幅增加，导致患者出血风险增加，应避免联用；氯呲格雷是一种前体药物，在体内需通过CYP3A4、2B6、2C19和1A2转化为其活性代谢产物发挥抗血小板作用，利托那韦为CYP3A4强抑制剂，利托那韦降低氯吡格雷活性代谢物的产生，氯吡格雷AUC减少51%，血小板抑制减少20%。西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19广泛代谢，并在较小程度上被CYP1A2代谢，利托那韦增加西洛他唑的药理活性，西洛他唑说明书中建议接受强效CYP3A4抑制剂的患者可剂量减少至50 mg bid使用。
临床问题三
COVID-19可引起高凝状态，在使用先诺特韦片/利托那韦片时如何联用抗凝/抗血小板药物?
推荐意见：
推荐依据：
COVID-19可引起高凝状态，住院患者（通常是静脉，但也可能是动脉）血栓栓塞的风险增加。因此，对于住院患者，除非存在禁忌，应接受血栓预防，而在使用抗凝药物时，需要评估患者是否为出血低风险且无抗凝禁忌，权衡利弊后使用，由于肝素类药物与先诺特韦/利托那韦不存在潜在相互作用，抗凝药优选低分子肝素或普通肝素（HIT病史等除外）；若患者除COVID-19住院外还有抗凝的其他基础适应证（如房颤），抗凝药物需更换为肝素类药物，以便在需要时更快地调整治疗；若还有抗血小板治疗的患者，先诺特韦/利托那韦与替格瑞洛禁止联用，并可能会降低氯吡格雷活性代谢产物浓度，两者需谨慎联用，对于单抗血小板药物治疗的，需评估两者联用期间氯吡格雷疗效短暂丧失是否可接受，对于双抗血小板治疗，由于血栓风险高，需换用其他抗病毒药物并联用肝素类药物，在三联抗凝抗血小板时更需要加强对出血风险的监测。
临床问题四
正在使用常用免疫抑制剂的患者如何应用先诺特韦片/利托那韦片？
推荐意见：
对于正在服用免疫抑制剂的新冠感染患者，需要使用先诺特韦/利托那韦时，需调整与利托那韦有明显相互作用的免疫抑制剂的剂量，主要包括他克莫司、环孢素、西罗莫司；而麦考酚类药物不需要进行剂量调整（详见用药建议）。先诺特韦/利托那韦疗程结束后，建议在2周内对这类免疫抑制剂进行严密血浓度监测，并用于指导剂量调整。具体用药建议如下：
推荐依据：
利托那韦是CYP3A强效抑制剂，可升高经CYP3A代谢的免疫治疗药物的血浆浓度，如环孢素、他克莫司、西罗莫司。一项对健康志愿者的研究表明，在利托那韦（100 mg每日一次）的稳定浓度下，环孢素24小时（C24）和AUC 0-inf分别比不联用时高出15.8倍和5.8倍；环孢素的半衰期从7h延长到25h。利托那韦对他克莫司药代动力学的影响更为剧烈，他克莫司C24和AUC 0-inf分别增加了17倍和57倍。他克莫司的半衰期从32h延长至232h。利托那韦联合西罗莫司治疗HIV患者的研究推荐西罗莫司的剂量减少至1/10至1/20。而且，环孢素、他克莫司、西罗莫司为窄治疗窗药物，与利托那韦的这种相互作用可以引起这些免疫抑制剂明显的药物不良反应。而麦考酚类药物不经过CYP3A代谢，因此与利托那韦没有明显相互作用。
临床问题五
已在用抗肿瘤治疗药物的患者，能否同时服用先诺特韦片/利托那韦片？
推荐意见：
（1）延迟抗肿瘤治疗的时间取决于新冠感染的严重程度、肿瘤的类型和状态、延迟治疗导致癌症复发和进展的风险、合并症、治疗类型和强度以及治疗方案的不良影响。
针对上述暂停抗肿瘤治疗的情况，至少暂停10天，而先诺特韦/利托那韦疗程为5天。后续重新开始抗肿瘤治疗可基本不考虑先诺特韦/利托那韦的影响，但仍需加强监测。
（2）如果癌症无法控制而迫切需要抗肿瘤治疗的，则可由肿瘤学家自行判断，使用先诺特韦/利托那韦进行治疗。此种情况下，需考虑先诺特韦/利托那韦与抗肿瘤药物之间的相互作用，详见下表。
推荐依据：
肿瘤患者感染新冠的严重程度与死亡率较高，美国权威机构国家综合癌症网络（NCCN）2022年发布了癌症相关感染指南（version 3.2022），在此版本中更新了感染新冠的肿瘤患者的管理
临床问题六
先诺特韦片/利托那韦片和抗真菌药物合用存在药物相互作用吗？应该如何联用？
推荐意见：
推荐依据：
先诺特韦/利托那韦与三唑类抗真菌药物合用，可能存在复杂的药物相互作用。其中，三唑类抗真菌药物多数通过细胞色素P450同工酶代谢，并抑制细胞色P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等，这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能分别增高和降低三唑类抗真菌药物的血药浓度，而三唑类抗真菌药物本身也会增高通过CYP450同工酶代谢的药物浓度。伏立康唑与利托那韦的相互作用较为复杂，与药物剂量、合用时间及药物代谢酶基因多态性相关。目前的研究提示，伏立康唑（200mg，每天两次）与200mg日剂量的利托那韦合用10天后，AUC下降了39%，Cmax下降了24%。但在CYP2C19中间代谢型和缺乏患者中，伏立康唑的谷浓度反而升高。另一方面，与伏立康唑合用时，利托那韦（200mg日剂量）的暴露量下降（AUC下降14%，Cmax下降24%）。说明书禁止两药联用，确需使用的，则应经权衡利弊，在监测伏立康唑血药浓度情况下谨慎联用。利托那韦可使酮康唑AUC上升3.4倍，Cmax增加55%；与伊曲康唑合用时，可能会增加两药的浓度。泊沙康唑与利托那韦合用尚无数据，因其为CPY3A4的强抑制剂，可能会增加先诺特韦/利托那韦的体内暴露量。艾沙康唑与洛匹那韦/利托那韦合用时，利托那韦体内暴露降低，艾沙康唑AUC升高96%，Cmax增加74%。考虑到这些潜在的相互作用，建议酮康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、伊曲康唑与先诺特韦/利托那韦谨慎联用。氟康唑与利托那韦合用时，利托那韦体内暴露水平会轻微上升，不需要调整剂量。两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净、氟胞嘧啶与利托那韦合用缺乏数据，但从这些药物的代谢机制推断，预期无明显相互作用。
临床问题七
先诺特韦片/利托那韦片主要不良反应有哪些？
在有症状的轻中度COVID-19成人受试者中进行的多中心、随机、双盲、II/I 期临床研究（SIM0417-301研究）中，截至第二次期中分析（70%数据），共908 例受试者接受了至少一剂本品（先诺特韦/利托那韦0.750g/0.1g，n=457）或安慰剂（n=451）给药。该研究中，未发生与研究药物相关的严重不良事件。按照系统器官分类和出现频率（至少在2例受试者中出现且发生率>安慰剂组）列出可能出现的不良反应（见下表）：
*血脂异常: 包括研究中报告为高甘油三酯血症（2.8%）、血甘油三酯升高（2.2%）、血脂异常（0.7%）和高脂血症（0.2%）的不良反应.
临床问题八
先诺特韦片/利托那韦片在肝、肾功能不全的患者中是否需要剂量调整？
推荐意见：
先诺特韦主要通过肾脏清除，利托那韦主要经肝胆系统清除。因缺乏临床研究数据，目前先诺特韦/利托那韦在肝、肾功能不全患者中的使用剂量尚未发布，确需使用时，可考虑参照奈玛特韦/利托那韦的相关使用剂量，参考意见如下。
先诺特韦/利托那韦在肾功能不全患者中的使用剂量参考：
先诺特韦/利托那韦在肝功能不全患者中的使用剂量参考：
临床问题九
未成年患者是否可以使用先诺特韦片/利托那韦片？
推荐意见：
因缺乏临床研究数据，不建议使用。
推荐依据：
尚未在 18 岁以下患者中开展临床研究，目前先诺特韦/利托那韦在未成年患者使用的安全性和有效性均不明确。
临床问题十
先诺特韦片/利托那韦片在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用？
推荐意见：
妊娠期间禁止使用本品。本品治疗期间以及本品治疗结束后7天内应停止哺乳。
推荐依据：
尚无妊娠期间以及哺乳期期间使用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险。没有关于妊娠女性使用本品的数据，妊娠期间禁止使用本品。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，300和1000 mg/kg/天剂量下可见胎仔胸椎椎体哑铃状异常率升高。大量妇女在妊娠期间暴露于利托那韦，这表明与基于人群的出生缺陷监测系统中观察到的发生率相比，出生缺陷发生率没有增加。动物实验数据显示利托那韦具有生殖毒性。目前尚无哺乳期使用本品的数据。无法排除对新生儿/婴儿的风险。
临床问题十一
先诺特韦片/利托那韦片能否管饲给药？应如何操作？
推荐意见：
对于确需经管饲给药使用先诺特韦片/利托那韦片的患者，建议将利托那韦和先诺特韦直接压碎并与水（约20~50ml）混合，通过饲管给药；给药后用适量水冲洗管路。混悬液建议临用前配置。建议与肠内营养液或食物分开管饲，建议间隔时间2h以上。
推荐依据：
基于先诺特韦辅料成分，推测碾碎后并不影响先诺特韦制剂，但由于尚缺乏混悬液药动学数据，一般不建议管饲给药。与空腹服药相比，食物影响先诺特韦/利托那韦AUC与Cmax，先诺特韦/利托那韦应空腹口服，故建议与营养液或食物分开管饲。
参考文献
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二、氢溴酸氘瑞米德韦片临床问题及药学建议
临床问题一
氢溴酸氘瑞米德韦片的药物相互作用有哪些需要关注？
推荐意见：
建议临床使用氢溴酸氘瑞米德韦应谨慎合并使用P-gp诱导剂（如利福平、卡马西平等）或抑制剂（如维拉帕米、环孢素、胺碘酮等）。与BCRP抑制剂（如伊马替尼、奥美拉唑、泮托拉唑、利托那韦等）联用时，可能增加氢溴酸氘瑞米德韦的暴露量，需加强不良反应监测。
推荐依据：
本品目前尚未开展药物相互作用的临床研究。说明书提示体外研究表明，氢溴酸氘瑞米德韦的主要代谢产物 116-N1对 P-gp、BCRP、OAT3 和OCT2 无抑制作用，抑制 MATE1、MATE2-K、OAT1、OATP1B1和OATP1B3 的可能性较低。116-N1不是转运体OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和MATE2-K的底物，是P-gp的底物。因此推测与P-gp诱导剂（如利福平、卡马西平等）或抑制剂（如维拉帕米、环孢素、胺碘酮等）应谨慎联用，加强监测。与BCRP抑制剂（如伊马替尼、奥美拉唑、泮托拉唑、利托那韦等）联用时，可能增加氢溴酸氘瑞米德韦的暴露量，需加强不良反应监测。人肝微粒体进行的体外研究表明，116-N1对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 基本无抑制作用，人原代肝细胞进行的体外研究表明，116-N1对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4 无诱导作用。体外研究结果表明，本品与经CYP450酶代谢的药物发生相互作用的可能性较低。
临床问题二
氢溴酸氘瑞米德韦片在肝、肾功能不全的患者中是否需要剂量调整？
推荐意见：
（1）氢溴酸氘瑞米德韦片在肝功能不全的患者中无需调整剂量，但需加强肝功能监测。
（2）氢溴酸氘瑞米德韦片在肾功能不全的患者中需调整剂量，但尚无剂量调整依据。
推荐依据：
氢溴酸氘瑞米德韦片口服后主要是通过水解几乎完全转化为116-N1和少量其他代谢产物。目前尚未在肝功能不全患者中开展临床研究。0-4天粪便中116-N1的累积排泄率为5.20%。因此推测肝功能不全患者受到影响较小，无需调整剂量，但鉴于本品常见的不良反应包括肝功能异常，因此用药期间需监测肝功能水平。氢溴酸氘瑞米德韦主要以代谢产物 116-N1的形式经肾脏排泄。0-72h 尿液中116-N1累积排泄率为 53.6%，推测肾功能受损会导致代谢产物 116-N1的蓄积，可能需要减少剂量，但由于目前尚未在肾功能不全患者中开展临床研究，因此缺乏剂量调整依据。
临床问题三
氢溴酸氘瑞米德韦片的不良反应主要有哪些？
推荐意见：
氢溴酸氘瑞米德韦片常见的不良反应包括肝功能异常（如肝酶升高、胆红素升高等）、高脂血症、高尿酸血症和血压升高，发生率>1%。偶见肾功能检查异常（如血肌酐升高、血尿素升高等）和尿路感染，发生率>0.5%。无严重或导致死亡的不良反应。
推荐依据：
在一项轻中度新冠病毒感染受试者中评价氢溴酸氘瑞米德韦片有效性和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验中，发生率>1%的不良反应包括肝功能异常（7.4%）、高脂血症（3.3%）、高尿酸血症（1.9%）和血压升高（1.3%）。无严重或导致死亡的不良反应，与安慰剂组相当。在另一项轻中度新冠病毒感染受试者中比较氢溴酸氘瑞米德韦片与奈玛特韦片/利托那韦片有效性和安全性的多中心、单盲、随机、随机对照、Ⅲ期临床试验中，提示需要关注血脂异常不良反应。
临床问题四
氢溴酸氘瑞米德韦片在未成年人患者中是否可以使用？
推荐意见：
不推荐用于未成年人。
推荐依据：
氢溴酸氘瑞米德韦片尚未在＜18岁的受试者中开展临床研究，暂无临床数据。
临床问题五
氢溴酸氘瑞米德韦片在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用？
推荐意见：
禁用于妊娠期妇女；备孕女性在氢溴酸氘瑞米德韦片治疗期间和治疗结束后7天内应采取有效的避孕措施；哺乳期患者在治疗期间和治疗结束后7天内应避免母乳喂养。
推荐依据：
非临床研究显示，大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，器官发生期（妊娠第6-15天）每天1次经口给予氢溴酸氘瑞米德韦，未见不良反应剂量（NOAEL）为100 mg/kg/天， ≥ 200 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的6倍）剂量下，可见骨骼变异的胎仔/窝发生率增加，在出现母体毒性的高剂量500 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的11.3倍）下，还可见胎仔体重和顶臀长轻微降低。
兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，器官发生期（妊娠第 6-18天）每天1次经口给予氢溴酸氘瑞米德韦，NOAEL为50 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的1.5 倍），该剂量下部分动物出现母体毒性，≥150 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的5.6倍）下，可见母体毒性、活胎数（率）减少、着床后丢失率增加，未见致畸性。
在大鼠围产期发育毒性试验中，胎仔和仔鼠血浆中均检测到氢溴酸氘瑞米德韦代谢产物 116-N1的暴露，提示其可透过胎盘和经乳汁分泌。
临床问题六
氢溴酸氘瑞米德韦片能否鼻饲给药？如何操作？
推荐意见：
氢溴酸氘瑞米德韦片在患者无法吞服的情况下，可以碾碎进行鼻饲给药。鼻饲给药操作步骤：
（1）将氢溴酸氘瑞米德韦片碾碎，分散于适量温开水中，将其搅拌混合直至成混悬液。
（2）用注射器抽吸全部混合物。
（3）用20-50 mL灭菌水冲洗鼻饲管，上下摇动注射器使混悬液分散均匀后通过鼻饲管给药，用20-50mL灭菌水冲洗鼻饲管两次即可。
推荐依据：
基于其辅料成分，从药剂学角度来看，氢溴酸氘瑞米德韦片属于普通包衣片，可以直接碾碎。
参考文献
1. 氢溴酸氘瑞米德韦片药品说明书
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三、来瑞特韦片临床问题及药学建议
临床问题一
来瑞特韦片的药物相互作用有哪些需要关注？
推荐意见：
建议临床使用来瑞特韦应避免合并使用CYP3A酶强抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等）和CYP3A强诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠等）。临床使用来瑞特韦应谨慎合并使用P-gp抑制剂（如维拉帕米、环孢素、胺碘酮等）和P-gp诱导剂（如贯叶连翘）。
推荐依据：
来瑞特韦是CYP3A的底物，CYP3A是来瑞特韦的主要代谢酶。临床已开展来瑞特韦与CYP3A酶强抑制剂利托那韦合用的药物相互作用研究，尚未评价该药和其他药品的药物相互作用研究。在I期临床研究中，来瑞特韦200 mg与利托那韦联合用药，来瑞特韦的Cmax和AUC分别较单独给药时增加了171%和348.03%，利托那韦使来瑞特韦的暴露量显著增加。因此，我们建议临床使用来瑞特韦应避免合并使用CYP3A酶强抑制剂，如利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等。理论上，合并使用诱导CYP3A的药品可能降低来瑞特韦的血浆浓度，从而降低来瑞特韦的疗效。因此，我们建议临床使用来瑞特韦应避免合并使用CYP3A强诱导剂，如利福平、卡马西平、苯妥英钠等。
来瑞特韦是P-gp的底物。理论上，P-gp抑制剂或诱导剂可能会影响来瑞特韦的体内过程。因此，临床使用来瑞特韦应谨慎合并使用P-gp抑制剂（如维拉帕米、环孢素、胺碘酮等）和P-gp诱导剂（如贯叶连翘）。
来瑞特韦是CYP2C19的弱抑制剂，CYP3A的时间依赖性抑制剂，对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6无抑制作用。来瑞特韦可能是CYP3A4的诱导剂，临床暴露量下对CYP1A2无诱导作用，对CYP2B6的诱导作用可能性较低。基于体外数据，在临床相关浓度下，来瑞特韦抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OAT1、OAT3、OCT2和MATE2-K转运体的可能性较低，对MATE1、OATP1B3转运体有弱抑制作用。
临床问题二
来瑞特韦片在肝肾功能不全患者中是否需要剂量调整？
推荐意见：
（1）建议肾功能不全患者无需调整剂量。
（2）建议肝功能不全患者在使用期间无需调整剂量，但需要密切监测肝功能。
推荐依据：
（1）瑞特韦片相关物质的累计排泄率为 64.0%，其中尿液和粪便排泄率分别为 3.16% 和 60.8%，原型药物的平均累计排泄率尿液仅为2.66% ，粪便为 37.0%，药物主要以原型药物形式经粪便排泄。因此，肾功能不全患者在使用来瑞特韦片时较为安全，暂不需要调整剂量。
（2）一项在轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（RAY1216-22-02）显示来瑞特韦和安慰剂组发生的肝功能异常11例（1.6%）和8例（1.2%），为两项或以上肝功能检查异常（大部分为ALT和AST升高），且严重程度大部分为1级，建议感染期间按照临床需要进行肝功能检查。
临床问题三
来瑞特韦片在未成年人患者中是否可以使用？
推荐意见：
不建议在未成年人患者中使用来瑞特韦。
推荐依据：
目前尚无未成年人患者使用来瑞特韦的相关临床研究。来瑞特韦Ⅲ期临床研究纳入的人群年龄范围为18-75岁，未纳入18岁以下人群。
临床问题四
来瑞特韦片能否鼻饲给药？如何操作？来瑞特韦服用方法（食物对药物的影响）？
推荐意见：
（1）必要时可以压碎服用。来瑞特韦在患者无法吞服的情况下，可以碾碎进行鼻饲给药。
鼻饲给药操作步骤：
1）将来瑞特韦碾碎，分散于适量温开水中，将其搅拌混合直至成混悬液。
2）用注射器抽吸全部混合物，用 20-50 mL 温开水冲洗鼻饲管，上下摇动注射器使混悬液分散均匀后通过鼻饲管给药，冲洗鼻饲管两次即可。
（2）用法建议：每次0.4g（2片），每日3次,连续服用5天。建议随餐服用。
推荐依据：
（1）从药剂学角度来看，来瑞特韦属于普通包衣片，可以直接碾碎。
（2）根据来瑞特韦的说明书，与空腹给药相比，受试者在进食高脂餐后口服来瑞特韦片 800 mg，Cmax和AUC0-∞分别增加 83% 和 55%，Tmax平均延迟 1.5 h。进食高脂餐可延缓来瑞特韦的吸收，增加其吸收程度。
临床问题五
来瑞特韦片在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用？
推荐意见：
（1）不建议妊娠患者使用来瑞特韦。
（2）不建议哺乳期患者使用来瑞特韦，建议服药期间及治疗结束后7天暂停哺乳。
推荐依据：
（1）尚无在妊娠个体中使用本品以评价重大出生缺陷、流产或不良的母体或胎儿结局风险的人体数据。在大鼠生殖毒性研究中，未见对胚胎-胎仔发育毒性和胎仔致畸毒性。可透过胎盘屏障进入胎仔。
（2）目前尚无哺乳期使用本品的数据。尚不清楚来瑞特韦或来瑞特韦的任何代谢物是否会分泌至人或动物乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。无法排除对新生儿/婴儿的风险。
临床问题六
使用来瑞特韦片常见的不良反应是什么？
推荐意见：
来瑞特韦最常见不良反应为高甘油三酯血症，属于十分常见，发生率10%-100%；常见不良反应为高脂血症、高尿酸血症、高胆固醇血症、中性粒细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常，发生率1%-10%。
推荐依据：
来瑞特韦安全性数据主要来源于一项在轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究（RAY1216-22-02）。来瑞特韦（400mg tid，5D）组发生频率最高的不良反应有：高甘油三酯血症（12.4%）、高脂血症（7.1%）、高尿酸血症（2.8%）。其他不良反应还有高胆固醇血症（1.0%）、中性粒细胞计数降低（1.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.6%）、肝功能异常（1.6%）。
参考文献
1. 来瑞特韦片（乐睿灵）药品说明书（国家药品监督管理局，2023 年 3 月 21 日核准）
END
来源： 浙江省药事管理质控中心
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