导语
酸相关疾病（ARDs）是指胃酸分泌过多或对胃酸异常敏感而产生的消化道疾病，包括胃食管反流病（GRED）和消化性溃疡（PUD）1 等，其中反流性食管炎（RE）和十二指肠溃疡（DU）在中国普通人群中的患病率分别高达13.29%（注：经内镜检查后）和12.5%2,3，严重影响患者的生活和睡眠质量，因此，控制和改善RE/DU患者的症状，促进黏膜愈合，减少并发症的发生，是RE/DU的治疗目标4。
目前，临床共识及指南均推荐抑酸治疗是RE/DU治疗的主要方式5,6，然而临床上用于抑酸治疗的药物研发和应用，也随着我们对胃酸分泌生理调控认识的深入经历了近半个世纪的变迁7,8。
抑酸药物的演变与创新——从H2RA到PPI再到P-CAB
抑酸药物的发展史可以追溯到20世纪初期。当时的抑酸药物主要是铝、镁等碱性药物，它们通过中和胃酸的酸性来达到抑制胃酸的效果。然而，这些药物存在着一些问题，例如易产生反弹性酸增高，同时也会影响人体对其他药物的吸收5,8。
图（1）：抑酸药物的发展历程
P-CAB：全新机制的跨越升级，实现强效持久抑酸
PPI治疗酸相关性疾病仍有诸多未满足的需求，主要与PPI药物本身的特性相关，而P-CAB全新的抑酸机制从不同程度上弥补了PPI的不足。
首先，PPI以非活性形式进入顶壁细胞小管，需要酸的激活。质子化前药会转化为磺胺，并与H+/K+- ATP酶的半胱氨酸基团共价结合，导致H+/K+- ATP酶失活，相比之下，P-CAB以活性形式进入顶壁细胞小管，在酸性环境中具有稳定性，不需要酸激活。质子化的P-CAB会与H+/K+- ATP酶形成非共价键，从而使H+/K+- ATP酶失活。与PPI相比，P-CAB的解离速率较慢，可以更长时间地保持药物的抑酸作用9。
图（2）：PPI与P-CAB抑酸作用模式
P-CAB凯普拉生可实现首日即全效，快速抑酸
PPI血浆半衰期通常在1-2h，治疗剂量达到稳态及最大抑酸水平通常需4-5d，首日抑酸仅24-43%10；凯普拉生1.25-1.75h即可达峰，血浆半衰期6-7.17h，首剂4h后可达全效11。
图（3）
P-CAB凯普拉生强效持久抑酸12
研究显示：pH（HTR）随凯普拉生剂量的增加而增加，但在20 mg时达到上限。30 mg 兰索拉唑和5、10、20、40、60 mg 凯普拉生组24 h胃pH >5的HTR分别为57.1%±26.4%、7.9%±8.1%、26.2%±22.8%、80.2%±8.8%、88.1%±8.6%和93.1%±1.7%。
图（4）
当前，盐酸凯普拉生片（商品名：倍稳®）作为在中国唯一双适应症获批的钾离子——竞争性酸阻滞剂（P-CAB）已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市， 获批适应症为：十二指肠溃疡，反流性食管炎。盐酸凯普拉生在伏诺拉生结构基础上进行优化，进一步提高其在靶器官胃内分布水平，在III期研究中，盐酸凯普拉生具有溃疡/黏膜愈合率高，有效缓解症状，安全性良好，同时服用简单方便的特点，为DU/RE患者提供了全新的治疗选择。
凯普拉生用于RE患者8周黏膜愈合率达95.8% 11
一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的Ⅲ期临床研究，共纳入经内镜确诊为洛杉矶（LA）分级A级至D级的RE患者240例，随机给予凯普拉生（n=120）20mg，Qd；兰索拉唑肠溶胶囊（n=120）30mg，Qd，治疗时间为4~8周，观察两组患者8周内的黏膜愈合率，和临床总体缓解率。结果表明，凯普拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑相当，8周黏膜愈合率达99.1%，临床症状总体缓解率非劣于兰索拉唑。
图（5）：治疗8周的黏膜愈合率
图（6）：各时间点临床总体缓解率
凯普拉生治疗糜烂性食管炎的安全性良好
一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照研究，在中国44家中心进行，旨在探讨凯普拉生治疗内窥镜确诊的糜烂性食管炎患者的疗效和安全性，结果显示，与兰索拉唑肠溶片相比，凯普拉生的安全性良好，无显著性差异（P＞0.05）。
图（7）：药物相关不良事件的发生率
凯普拉生用于DU患者6周溃疡愈合率高达94.44%12
一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的Ⅲ期临床研究，共纳入经内镜确诊为活动性十二指肠溃疡球部溃疡的患者360例，随机给予凯普拉生（n=180)20mg，Qd兰索拉唑肠溶胶囊（n=180)30mg，Qd，治疗时间为4~6周，观察两组患者2、4、6 周十二指肠溃疡的临床症状总体缓解率，结果表明，凯普拉生6周黏膜愈合率与兰索拉唑愈合率相当。
图（8）：治疗6周内溃疡愈合率
FAS显示，治疗后2至6周，凯普拉生对嗳气发生频次和严重程度改善率显著高于兰索拉唑（P＜0.05）
图（9）：治疗不同时间的嗳气发生频次和严重程度改善率(FAS集)
凯普拉生治疗十二指肠溃疡的安全性良好
与药物相关的 AE：不良反应发生率在两组间无明显差异（P=0.1627），无发生率≥5%的事件。
研究中两组肝脏相关的不良事件主要为ALT、AST、胆红素和谷氨酸脱氢酶检查值升高，严重程度均为轻度，随访后结局为治愈。
图（10）：药物相关不良事件发生率
凯普拉生半衰期相比PPI更长，每日1次即全天抑酸，服用更方便
PPI血浆半衰期通常在1-2h，凯普拉生血浆半衰期6-7.17h，同时凯普拉生获批双适应症，即十二指肠溃疡和反流性食管炎，每日服用一次即可达到全天抑酸。
表（1）
新一代抑酸药物P-CAB凯普拉生为中国RE/DU患者治疗临床用药提供了新选择，将大幅度改善RE、DU患者的生活质量，同时这也是酸相关疾病治疗的一次新突破。
参考文献：
1、Inatomi N, Matsukawa J, Sakurai Y, Otake K. Potassium-competitive acid blockers: Advanced therapeutic option for acid-related diseases. Pharmacol Ther. 2016 Dec;168:12-22.
2、屈坤鹏, 成晓舟. 我国部分地区胃食管反流病患病率的 Meta 分析[J]. 中华胃食管反流病电子杂志, 2015, 2(1):11.
3、Li Z, Zou D, Ma X, Chen J, Shi X, Gong Y, Man X, Gao L, Zhao Y, Wang R, Yan X, Dent J, Sung JJ, Wernersson B, Johansson S, Liu W, He J. Epidemiology of peptic ulcer disease: endoscopic results of the systematic investigation of gastrointestinal disease in China. Am J Gastroenterol. 2010 Dec;105(12):2570-7.
4、Mejia A, Kraft WK. Acid peptic diseases: pharmacological approach to treatment. Expert Rev Clin Pharmacol. 2009 May;2(3):295-314.
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6、Kamada T, Satoh K, Itoh T, Ito M, Iwamoto J, Okimoto T, Kanno T, Sugimoto M, Chiba T, Nomura S, Mieda M, Hiraishi H, Yoshino J, Takagi A, Watanabe S, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2020. J Gastroenterol. 2021 Apr;56(4):303-322.
7、Maret-Ouda J, SR Markar and J Lagergren. Gastroesophageal Reflux Disease: A Review. JAMA. 2020; 324:2536-2547.
8、Olbe L, Carlsson E, Lindberg P. A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003 Feb;2(2):132-9
9、Miftahussurur M, Pratama Putra B, Yamaoka Y. The Potential Benefits of Vonoprazan as Helicobacter pylori Infection Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Sep 28;13(10):276.
10、Andersson K, Carlsson E. Potassium-competitive acid blockade: a new therapeutic strategy in acid-related diseases. Pharmacol Ther. 2005 Dec;108(3):294-307.
11、Data on file.
编号：WBYX-WZ-BW-23-12，有效期至2023年12月31日