在中枢神经系统肿瘤中，神经胶质瘤占大多数。根据世界卫生组织（WHO）的分级，1 级和 2 级胶质瘤生长较为缓慢，被称为 「 低级别胶质瘤 」；而 3、4 级胶质瘤的进展较为迅速，被称为 「 高级别胶质瘤 」[1]。
在低级别弥漫性胶质瘤中，IDH1/2 突变较为常见，且这部分患者的预后相比 IDH 野生型明显更佳。然而，新诊断的 IDH1/2 突变胶质瘤尚无可以治愈的治疗方案。患者经过最大程度的安全切除手术后，进行放化疗，或者经过观察检测后必要时进行放化疗。
新诊断 IDH1/2 突变胶质瘤的诊疗路径 [2]
然而，手术和术后放化疗无法治愈低级别胶质瘤，并可能导致长期毒副反应。Vorasidenib 是一种口服 IDH1/2 双重抑制剂，可透过血脑屏障。本次 2023 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会上公布了 INDIGO III 期临床研究的重磅结果（摘要号：LBA1），该研究同步发表在 NEJM [3]。这是 23 年来低级别胶质瘤治疗方面的首次重大进展，也意味着 IDH1/2 突变的低级别胶质瘤正式有了靶向治疗药物。
NEJM 截图
23 年来首次重大突破，INDIGO 研究改写低级别胶质瘤治疗格局
INDIGO 研究是一项 III 期全球、双盲、随机对照临床研究，探索 Vorasidenib（口服 IDH1/IDH2 抑制剂）vs 安慰剂治疗 IDH1/IDH2 突变 2 级弥漫性胶质瘤的疗效和安全性。
研究纳入 ≥12 岁、不需要立即化疗或放疗的 IDH1/2 突变的 2 级少突神经胶质瘤和星形胶质细胞瘤（根据 2016 年 WHO 指南），集中确认 IDH1/2 状态，既往仅接受手术，可评估的无强化疾病（≥1 个靶病灶 ≥1 cm×≥1 cm）。患者按 1:1 的比例随机分至 Vorasidenib 组和安慰剂组，经过集中评估疾病进展的安慰剂组患者可以揭盲并交叉至 Vorasidenib 组治疗。研究主要终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要关键终点为至下次干预的时间（TTNI）。
截至 2022 年 9 月，共有 10 个国家 77 个中心参与试验。研究共纳入 331 名患者，中位年龄为 40.4 岁（范围，16-71 岁）。结果显示，226 位患者仍在接受治疗；Vorasidenib 组的中位 PFS 为 27.7 个月（95%CI 17.0 个月-NE），而安慰剂组的中位 PFS 为 11.1 个月（95%CI 11.0-13.7 个月），HR = 0.39（95%CI 0.27-0.56）。差异具有统计学意义。
Vorasidenib 组的中位 TTNI 未达到，安慰剂组的 TTNI 为 17.8 个月（95%CI 15.0-NE），HR = 0.26（95%CI 0.15-0.43）。值得注意的是，到 24 个月时，Vorasidenib 组不接受其他疗法的患者比例为 83.4%，而安慰剂组为 27.0%。
在安全性方面，Vorasidenib 组发生 ≥3 级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率为 22.8%（安慰剂组为 13.5%），因 TEAE 导致的治疗中断发生率为 29.9%（安慰剂组 22.7%），因 TEAE 导致的减量发生率为 10.8%（安慰剂组 3.1%），因 TEAE 导致的停药发生率为 3.6%（安慰剂组 1.2%）。
Vorasidenib 组对比安慰剂组的 AE 分别是谷丙转氨酶升高（38.9% vs 14.7%）、新冠病毒感染（32.9% vs 28.8%）、疲劳（32.3% vs 31.9%）、天冬氨酸转氨酶升高（28.7% vs 8.0%）、头痛（26.9% vs 27.0%）、腹泻（24.6% vs 16.6%）、恶心（21.6% vs 22.7%）。常见 3 级 AE（>5%）为谷丙转氨酶升高（9.6% vs 0%）。
该研究证实，对于无需立即放化疗的 IDH1/2 突变 2 级胶质瘤患者，Vorasidenib 可有效延长其 PFS 和 TTNI，延缓接受放化疗的时间。
INDIGO 研究引领低级别胶质瘤进入靶向治疗时代
INDIGO 研究是首个探索 2 级胶质瘤靶向治疗的临床试验，将低级别胶质瘤带入靶向治疗时代。目前，Vorasidenib 在全球范围内尚未获批上市，期待其尽快给低级别胶质瘤患者带来靶向治疗选择。
此外，今年 2 月，Nature Medicine 发表了一项 Vorasidenib 对比另一种 IDH1 抑制剂艾伏尼布治疗 IDH1 突变低级别胶质瘤的 1 期研究。在抗肿瘤活性、治疗持续时间上，两个药显示出相似的水平。安全性方面，两种药物耐受性良好，未发生治疗相关的治疗延迟 [4]。2020年JCO公布了艾伏尼布治疗IDH1突变晚期胶质瘤的研究数据，在66例mIDH1晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布耐受性良好，未见剂量限制毒性报道，未达到最大耐受剂量 [5]。
随着越来越多的IDH抑制剂涌现并取得了令人期待的积极研究结果，IDH 突变胶质瘤即将迎来全新的靶向时代。
延缓放化疗时间，为患者带来更好生命体验
在全体大会上，Rimas V. Lukas 教授对 INDIGO 研究的意义以及未来胶质瘤的治疗发表了看法。
目前，临床对于低危的 2 级胶质瘤予以术后观察处理，对于高危的 2 级胶质瘤予以放疗+化疗。RTOG 9802 研究显示，对于高危 IDH1 突变的 2 级胶质瘤患者，放化疗可带来 PFS、OS 获益 [6]。对于 IDH1/2 突变 2 级胶质瘤患者，目前整体生存预后较好，12 个月的 OS 率为 98% [7]。
但是，放疗对正常脑组织的功能存在影响，对患者生存质量影响较大。因此，推迟放疗，延缓认知功能衰退对患者意义重大。INDIGO 研究证实，IDH 抑制剂为这部分患者提供疗效更好、损伤更小、生活质量更高的治疗方案。
未来，对于 IDH 抑制剂耐药机制、其他有效的分子亚型以及联合治疗方案均是未来发展方向。
参考文献：
[1] Louis DN, Perry A, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23（8）:1231.
[2] Figure modified from：Weller M et al. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:170-86.
[3] Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2304194. doi:10.1056/NEJMoa2304194.
[4] Mellinghoff IK, et al. Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. Nat Med. 2023 Mar;29(3):615-622.
[5] Mellinghoff IK, et al. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1-Mutated Advanced Glioma. J Clin Oncol. 2020 Oct 10;38(29):3398-3406.
[6] Buckner JC, et al. NEJM. 2016;374（14）:1344-1355.
[7] Ostrom QT, et al. Neuro Oncol. 2023;25（4）:799-807.
作者：sweet；编辑：Huan
排版：乐乐；题图：VCG.COM
投稿合作：jingshengjie@dxy.cn