从药学角度，看新型S1P受体调节剂奥扎莫德的临床应用价值

多发性硬化（MS）是一种严重、终身、慢性、致残性疾病，好发于青壮年，女性更为多见，会对患者造成严重的负面影响1,2。疾病修正治疗（DMT）是MS缓解期临床推荐的主要治疗方法，有助于控制疾病的进展3。

鞘氨醇-1磷酸（S1P）受体调节剂作为高效DMT药物的一大类别，已有3种药物在我国上市，包括芬戈莫德、西尼莫德和奥扎莫德。芬戈莫德和西尼莫德分别于2019年和2020年获批，而奥扎莫德则是今年获批上市的新药。那么，奥扎莫德有何药学特点，能在这日趋饱和的DMT药物中脱颖而出呢？近期，上海复旦大学程能能教授发表《新型高效高选择性S1P受体调节剂奥扎莫德的药学特性和临床价值》一文，为我们揭晓了答案。

虽然奥扎莫德和芬戈莫德、西尼莫德同属S1P受体调节剂，但分子结构完全不同。芬戈莫德的化学结构与S1P非常相似，西尼莫德以芬戈莫德为基础研发，而奥扎莫德是一种全新的苯基噁二唑类药物（图1）。奥扎莫德的化学结构具有极高的稳定性，得益于这种特性，其50%的体内代谢产物中噁二唑环仍保持完好，从而仍保留S1P受体调节活性，而且这些活性代谢产物能够产生比奥扎莫德本体更持久的药理学作用。作为新一代S1P受体调节剂，奥扎莫德对S1P1和S1P5这2种受体亚型表现出高度的选择性，而芬戈莫德非选择性作用于除S1P2受体外的其他4种亚型受体4,5。

图1 芬戈莫德（A）、西尼莫德（B）和奥扎莫德（C）的分子结构

许多基于不同神经免疫相关模型的研究均表明，奥扎莫德极易透过血脑屏障，具有突出的中枢抗炎和神经保护作用，例如降低炎症因子、降低神经损伤生物标志物、减少神经元断裂和神经元卵形体、恢复神经电生理功能等。多重机制下的中枢抗炎和神经修复作用可能是它在延缓脑容量丢失和改善认知功能方面具有突出疗效的原因。

其突出的中枢作用，降低了对抑制外周淋巴细胞迁出来控制免疫炎症的依赖程度。由于奥扎莫德激动S1P1 和S1P5受体的效能（Emax）较高，低剂量的奥扎莫德即可显著抑制淋巴细胞迁出淋巴结。临床推荐剂量的奥扎莫德仅适度但稳定地降低淋巴细胞计数（降至基线的45%），感染风险相对较低。相比之下，其他S1P受体调节剂需将淋巴细胞计数降至基线的18%~30%。

首先，奥扎莫德活性代谢产物半衰期长，停药后反跳风险低。奥扎莫德的2种主要活性代谢物的半衰期长达11 天，因此停药后大部分患者淋巴细胞计数恢复更加平稳和缓，从而降低了停药后反跳的风险。

其次，奥扎莫德具有更强的血脑屏障穿透能力，入脑浓度高，神经保护作用强。其在脑组织中的浓度与血药浓度比值高达(10-16):1，分别约为芬戈莫德的2倍和西尼莫德的3倍，可以在中枢神经系统发挥强效的抗炎和神经保护作用。

然后，奥扎莫德药时曲线平稳，首剂对心脏更安全。血药浓度上升速度快和峰浓度高的药物往往发生首剂效应的风险更高，西尼莫德的峰浓度高，达峰浓度时间短，而奥扎莫德药时曲线相对平稳，达峰时间长，峰浓度低。虽然两者均只需在已有心脏疾病的患者起始治疗过程中进行首剂监测。但若因故中断治疗，奥扎莫德可维持较长时间而无需重新剂量滴定，西尼莫德则在中断较短时间后就需要重新滴定首剂监测。由于芬戈莫德会结合S1P3受体，增加房室传导阻滞风险，因而所有接受治疗的患者首次给药后都应进行首剂监测。

最后，奥扎莫德代谢途径广泛，用药前无需基因检测。奥扎莫德的代谢途径较多，涉及多种酶系统。与西尼莫德不同，具有遗传多态性的CYP2C9不参与奥扎莫德代谢，因此奥扎莫德治疗前无需进行CYP2C9基因检测，也无需根据CYP2C9基因型调整剂量。

基于独特的药学特性，奥扎莫德在临床应用中表现出了良好的心脏安全性。III期临床试验显示，奥扎莫德组发生心动过缓的概率为0.8%，芬戈莫德和西尼莫德治疗组分别为3%和4%。此外，由于芬戈莫德能调节S1P3受体，存在较高发生房室传导阻滞的风险（4%）。

奥扎莫德独特的药学特性也使其能够更好地延缓脑萎缩，进而改善认知功能。在临床试验中，与传统DMT药物干扰素β-1α相比，奥扎莫德不仅显著降低了年复发率、MRI活动病灶数、残疾进展等经典指标，更显著延缓了全脑、皮层灰质和丘脑容量降低的速度，尤其是皮层灰质容量丢失，降幅达84%和60%6,7。它还显著改善了患者的认知功能，持续治疗3年后高达77%患者认知功能得到改善或保护8。这有助于接受奥扎莫德治疗的患者达到无疾病活动（NEDA）-4状态。

作为全新的高选择性S1P受体调节剂，奥扎莫德具有代谢途径多样、药时曲线平稳、极易透过血脑屏障、效能接近100%等诸多药学优势，能更好地满足国内MS患者的需求，减轻疾病带给患者的沉重负担。

复旦大学药学院药理学系教授、博士生导师

上海市临床药理学专业委员会主任委员

上海市药理学会常务理事

中国药理学会荣誉理事

复旦大学教学名师，国家级精品课程《药理学》主讲教授

研究方向：药物临床定量评价，药物不良反应研究

多发性硬化（MS）是一种青壮年多发的神经系统疾病，疾病的长期进展、频繁复发及加速的脑萎缩使得患者残疾和认知功能障碍逐渐加重，从而导致生活质量和社会功能的严重下降。而青壮年患者正处于求学、工作、婚育的黄金阶段，对于控制病情的需求更为迫切。新一代S1P受体调节剂奥扎莫德在治疗MS方面具有多重药学优势：从药效学的角度看，它具有突出的中枢抗炎和神经保护作用，以及强效的治疗作用；从药动学的角度看，它具有活性代谢产物半衰期长、入脑浓度高、药时曲线平稳、代谢途径多样的特点。这些药学特点使其感染和停药反跳风险低，心脏安全性良好，用药无需基因检测，以及对脑萎缩和认知功能具有更佳的改善效果。在当前关注MS“脑残”与“身残”并重的治疗理念下，希望它的上市能够使更广泛的MS患者获益。

参考文献：

1.中华医学会神经病学分会神经免疫学组, 中国医疗保健国际交流促进会. 中国多发性硬化患者生存报告.2018.

2.Ascherio A, Munger KL. Epidemiology of Multiple Sclerosis: From Risk Factors to Prevention-An Update. Semin Neurol. 2016;36(2):103-114.

3.邱伟,徐雁.多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版).中国神经免疫学和神经病学杂志,2018,25(06):387-394.

4.翁鸿博，程能能. 新型高效高选择性S1P受体调节剂奥扎莫德的药学特性和临床价值. 2022.

5.Faissner S, Gold R. Efficacy and Safety of Multiple Sclerosis Drugs Approved Since 2018 and Future Developments. CNS Drugs. 2022;36(8):803-817.

6.Comi G, Kappos L, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019;18(11):1009-1020.

7.Cohen JA, Comi G, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019;18(11):1021-1033.

8.DeLuca J et al. Poster presentation at the Virtual AAN Meeting; April 25–May 1, 2020. Poster 1-017.