近期，新冠的地区性流行再次提醒我们需要密切关注新冠的二次感染，二次感染是否会成为一种难以遏制的现象？为何即使康复过的患者也有可能面临二次感染的威胁？二次感染的致病性是否真如流感一般？本文将揭示新冠二次感染背后的科学，并结合专家意见，带您深入探讨奥密克戎变异株对于二次感染的影响及应对措施。
本篇要点一览
❖ 新冠变异株Omicron传播力和免疫逃逸能力显著增强；
❖ 中和抗体治疗Omicron无效，小分子抗病毒药物仍有效；
❖ 与流感相比，感染新冠可能会导致更加严重的病情；
❖ 二次感染给新冠重型/危重型高危人群带来新一轮的健康威胁。
奥密克戎传染性高于流感，已进化为“传染黑洞”
近期一项纳入3169名医生的新冠认知调研结果显示，近70%的医生认为新冠病毒奥密克戎（Omicron）变异株的传染性与流感相当。
图1 临床医生对新冠变异株传染性的认知情况（n=3169）
那么，新冠真的和流感的传染性一样吗？美国疾病控制与预防中心（CDC）指出，感染新冠的患者可能会在更长的时间内造成传染，并且超级传播事件也比流感要多[1]。目前全球流行变异株Omicron R0值可高达19.0-26.0[2]，远高于流感的R0值，成为真正的“传染黑洞”。
图2 不同新冠变异毒株的R0值
截至 2022年底，世界卫生组织（WHO）提出的“关切的变异株”（variantof concern, VOC）有 5 个，分别为阿尔法（Alpha，B.1.1.7）、贝塔（Beta，B.1.351）、伽玛（Gamma，P.1）、德尔塔（Delta，B.1.617.2）和奥密克戎（Omicron，B.1.1.529）。相比 Delta 等其他 VOC变异株，Omicron传播力和免疫逃逸能力显著增强，在 2022 年初迅速取代 Delta 变异株成为全球绝对优势流行株。全球数个月以来流行的Omicron变异株主要为 BA.5.2，但是 2022 年 10 月份以来免疫逃逸能力和传播力更强的 BF.7、BQ.1 和 BQ.1.1 等亚分支及重组变异株（XBB）的传播优势迅速增加，在部分国家和地区已经取代BA.5.2 成为优势流行株[3,4]。
图3 Omicron变异图谱
为什么Omicron的传播性和免疫逃逸能力更强呢？相关研究报道表明，Omicron突变位点明显增多是传播性增强的原因，新冠病毒刺突蛋白（Spike protein，S蛋白）受体结合域（Receptor binding domain，RBD）的各种氨基酸替代突变，可增强病毒与宿主ACE2的亲合性，导致感染性增强。
除了传播性增强，S蛋白的氨基酸替代突变更易导致免疫逃逸，S蛋白是疫苗接种产生中和抗体的作用靶点，其氨基酸突变的种类及数量影响免疫逃逸风险的大小。突变可改变S蛋白的局部构型、电荷及疏水微环境，从而改变抗原表位，使得病毒不再能被原先针对RBD抗体有效识别从而有助于病毒免疫逃逸。Omicron-VOC在RBD区的突变明显增多，有助于免疫逃逸。与原型株相比，Omicron对双mRNA1273疫苗接种及BNT162b2疫苗加强接种的应答能力分别下降20倍及22.7倍[5]。
图4 Omicro峰值对感染或疫苗接种时引发的抗体具有高抗性
未来我们是否还会迎来新一轮的疫情挑战，受到二次感染的威胁呢？听听专家怎么说：
奥密克戎是不容小觑的“隐形杀手”
调研结果显示，近60%的医生认为新冠对整体人群的致病性与流感相当。
图5 临床医生对新冠致病性的认知分布（n=3169）
CDC指出，与流感相比，感染新冠可能会导致更加严重的病情[1]。Omicron真实世界病死率约为流感的7-8倍，老年人群的病死率超过10％，80岁以上人群尤甚，为普通流感的近100倍[6]。
新冠病毒感染后可能发展为更加严重的病情，这由病毒感染和宿主反应共同决定。直接机制包括新冠病毒感染、复制，感染细胞死亡和组织损伤及直接器官损伤。间接机制包括免疫反应失调、细胞因子风暴（cytokine storm, CS）和继发器官损伤[7,8]。
图6 新冠感染后时间-疾病进程
CS是导致新冠感染重症的重要机制，CS的特点是一系列炎性细胞因子的过度产生，并与不良预后密切相关。研究结果显示，重症新冠患者在第 10 天血小板生成素（TPO） 和 干扰素（IFN）α 与 IFNλ、白细胞介素（IL）-9、IL-18、IL-21、IL-23 和 IL-33等炎性细胞因子水平保持升高，与中度新冠患者之间存在显著差异。无论患者表现为中度还是重度疾病，病毒载量与IFNα、IFNγ、肿瘤坏死因子（TNF）等水平显著相关，表明病毒载量可能驱动这些炎症细胞因子[9]。
虽然相比之前的变异株，Omicron的重症率有所下降，但其免疫逃逸能力强、传播力强的特点导致感染人数出现短期内激增，新冠重症/死亡人数仍居高不下，成为真正名副其实的“隐形杀手”。研究显示美国麻省Omicron流行初期的超额死亡高于Delta[10]。美国 New York Post 报道，截至2022年5月12日，美国已有100多万人死于新冠肺炎，其中20万为Omicron流行后新增，且可能继续大幅增加。因此，面对Omicron，尤其是新冠重型/危重型高危人群，在预防感染与防止疾病进展方面仍不可放松警惕。
如何快速识别新冠感染？听听专家怎么说：
二次感染之危莫轻视，重点人群仍需警惕
关于二次感染新冠病毒的危害程度，目前观点尚有分歧。一方认为，新冠病毒类似普通呼吸道病毒，对于接种疫苗的人来说，危害有限；另一方则认为，反复感染可能导致免疫系统受损或发生改变，对健康产生长期影响。那么二次感染究竟会带来怎样的健康风险呢？美国退伍军人事务部的研究发现，在50万感染新冠的患者中，约4.1万人有二次或二次以上的确诊感染。研究比较了一次感染与重复感染者的结果，发现重复感染者的情况更糟：死亡风险【危险比(HR)=2.17,95% CI: 1.93-2.45】），住院风险（HR=3.32,95%CI：3.13-3.51）及新冠后遗症风险（HR=2.1,95%CI：2.04-2.16）都远高于一次感染者[11]。
哪些人群更容易二次感染？
一项纳入美国1600多万人临床信息的研究分析发现，大多数二次感染者病情较轻，但也有少数首次未住院者因二次感染而入院。此外，首次感染时病情较重的患者仍然是最脆弱的人群，首次感染需用呼吸机的患者中，有30%二次感染患者再次住院医院[12]。另外一项研究结果也证实，首次感染时病情严重和年龄大于60岁是严重再感染的重要危险因素[13]。
Paxlovid早期治疗使再次感染者获益
面对目前全球优势流行株BF.7、BQ.1 和 BQ.1.1 等亚分支及重组变异株（XBB）,一项评估治疗性单克隆抗体和小分子抗病毒药物对BQ.1.1和XBB的疗效研究结果显示，抗体体外均未能中和BQ.1.1或XBB，在临床环境中可能对BQ.1.1或XBB也无效；然而与单克隆抗体失效不同，包括奈玛特韦、瑞德西韦、莫诺拉韦在内的小分子抗病毒药物在体外对BQ.1.1和XBB均有效[14]。
图7 治疗性单克隆抗体和小分子抗病毒药物对omicron变异株的体外疗效
一项大型队列研究证实，无论是首次感染还是再次感染，重症高危人群早期开始Paxlovid治疗，均能降低死亡，住院及长新冠风险。该研究纳入约28万例至少有一个高危因素的患者。其中17%是再次感染者。在确诊5天内启动Paxlovid治疗，相比未启动抗病毒治疗可以使6个月死亡风险降低47%，6个月住院风险降低24%，长新冠风险降低26%。无论是否接种疫苗或初次/再次感染人群均有获益[15]。
因此，对于新冠重型/危重型高危人群而言，仍应警惕二次感染的危害，及时进行抗病毒治疗以降低二次感染的进展风险。
积极进行抗病毒治疗是否可以为患者带来更长期的获益？听听专家怎么说：
小结
相比流感，新冠流行株Omicron免疫逃逸能力更强、传播性更强，且致病性更强；患者病毒载量可能驱动体内炎症细胞因子，导致疾病进展；此外，二次感染给新冠重型/危重型高危人群带来新一轮的健康威胁。因此尽早启动抗病毒治疗对于防止疾病进展、预防重症具有重要意义。
参考文献 （可上下滑动浏览）
1.https://www.cdc.gov/flu/symptoms/flu-vs-covid19.htm.
2.A new omicron subvariant is spreading in China. Here's what we know so far. | Live Science
3.新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）
4.https://www.acrobiosystems.cn/A4936-.html
5. Markus Hoffmann,et al.The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: Implications for control of the COVID-19 pandemic[J].cell.2022 Feb 3;185(3):447-456.e11.
6.张佳琦.新冠病毒奥密克戎变异株的特点与防控措施.中国感染控制杂志2022年8月第21卷第8期
7.Akbarshakh Akhmerov,et al.Circ Res.2020;126:1443-1455.
8.Matthew Zirui Tay,et al.Nat Rev Immuol.2020;20:363-374.
9.Carolina Lucas,et al.Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19[J].Nature.2020 Aug;584(7821):463-469.
10.Faust JS,et al.JAMA.2022;10.1001/jama.2022.8045.
11. Bowe, B. et al. Nature Med. 28, 2398–2405 (2022).
12. Cassandra Willyard. Nature.2023;616:650-652.
13. Chiara Sacco,et al.Euro Surveill. 2022 May;27(20):2200372.
14.Masaki Imai,et al.Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB[J].N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):89-91.
15.Xie Y,Choi T and Al-Aly Z.Association ofTreatment With Nirmatrelvir and the Risk ofPost-COVID-19Condition[J].JAMAInternMed,202310.1001/jamainternmed.2023.0743.
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry