近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗选择，但 EGFR-TKI 耐药是难以避免的临床和科学难题，尤其以第三代 EGFR-TKI 治疗耐药最被临床所关注。第三代 EGFR-TKI 治疗耐药机制多样化，基于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长换生存，还可以提升患者整体生活质量。
对于第三代 EGFR-TKI 耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效有限，远不能满足临床需求。最近重庆市出台了第三代 EGFR-TKI 耐药后诊疗策略专家共识。结合 NCCN 指南现将其治疗部分精简浓缩，便于大家参考学习。
EGFR-TKI 治疗概述
目前临床上广泛使用的 EGFR TKI 主要有三代，其中一代 TKI 是 EGFR 可逆抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼，埃克替尼；二代 TKI 是泛 HER 抑制剂，包括阿法替尼，达克替尼；三代 TKI 的特点是除了 EGFR 活化突变外，还可以抑制 T790M 这个常见的获得性一二代药物耐药突变，包括奥希替尼，阿美替尼，还有不久前获批的伏美替尼等等。
三代 EGFR-TKI 的耐药机制
研究发现，和一代 TKI 耐药机制类似，三代药的耐药机制也可以分为 EGFR 依赖机制，EGFR 非依赖机制和组织学类型转化等其他机制。需要强调的是，奥希替尼一线应用，和在 T790M 出现后的后线应用，二者耐药机制并不完全相同。三代 TKI 一线应用时，EGFR 依赖性耐药途径发生率比较低，其中最常见的是 C797S 三次耐药突变，只占全部耐药机制的 7%。而 EGFR 非依赖途径也即旁路活化比较常见，其中最常见的是 MET 扩增，占到 15%，另外还有其他基因的扩增，突变，融合等。
一线应用时组织学转化表型改变的发生率也比较高，可以见到小细胞肺癌（SCLC）转化，鳞癌转化，肉瘤转化等情况。而三代药二线应用的耐药机制和一线应用不太相同。10%~26% 出现了 C797S 等 EGFR 三次突变，比例高于一线应用。旁路化和表型转化的比例也不尽相同。另外二线应用时，部分患者 T790M 突变依旧保留，而 43% 的患者出现了 T790M 丢失，T790M 丢失可能更容易出现旁路活化的耐药机制。
另外还有研究发现，19 外显子缺失和 L858R 突变这两种 EGFR 突变亚型的耐药机制也不太一样，19 外显子缺失的患者更容易出现 T790M 丢失，而 L858R 突变患者更易于出现 C797S 三次突变。所以耐药机制和使用药物的顺序、突变亚型等等都有关。
划重点：第三代 EGFR-TKI 耐药治疗攻略
目前针对以奥希替尼为代表的三代 EGFR-TKI 耐药机制的探索越来越清晰，可选择耐药后治疗方案越来越多。总体上对于原发性耐药，现阶段尚缺乏充分的循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原 EGFR-TKI 基础上联合化疗或抗血管生成治疗；而对于获得性耐药，无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择，临床可根据患者进展模式和不同耐药机制进行相应的治疗选择。
第三代 EGFR-TKI 获得性耐药后进展模式与治疗攻略
但是有 30%~50% 患者耐药机制不明，或者出现 FGFR 融合、PI3K 突变等没有相应靶向药物的靶点时，可以考虑化疗等 [无选择] 的治疗方式。
三代 EGFR -TKI 耐药后策略总结如下: 在临床实践中，要根据患者的临床进展模式和耐药机制来综合考虑，在特定情境下考虑最优治疗。
作者：柯英；排版：林舒雅
题图：站酷海洛 PLUS
投稿：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
[1] 李咏生，孙建国，李梦侠. 第三代 EGFR-TKI 耐药后诊疗策略专家共识 [J]. 中华肺部疾病杂志（电子版）.2023.16(2).
[2]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2022;386:241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431.