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PLOS PATHOG|浙江大学周继勇课题组揭示TRIM21通过泛素化依赖性降解M1限制甲型流感病毒复制

甲型流感病毒(IAV)是一种呼吸道病原体,属于正粘病毒科,具有季节性传播的特点,在世界范围内导致毁灭性的发病率和死亡率。IAV具有8段负义单链RNA基因组,编码10种必需蛋白和多达8种辅助蛋白。基质蛋白1 (M1)是病毒粒子中含量最多的位于包膜内的结构蛋白。在流感病毒生命周期中,M1在病毒核糖核蛋白(vRNPs)的脱衣、转录、核输出、组装和出芽过程中具有多种功能,包括病毒组装和出芽过程中基质层的形成,以及介导RNPs核输出的核胞质穿梭。M1与vRNPs和跨膜病毒蛋白胞质尾部的相互作用,与病毒颗粒的形成和释放有关。此外,M1与内质网结合并参与子代病毒颗粒的形成。M1在不同IAV亚型中的高度保守性意味着它可能是一个潜在的广谱抗病毒靶点。
Tripartitemotif (TRIM)蛋白是一个E3泛素连接酶家族,在多种细胞过程中发挥关键作用,如先天免疫、细胞分化和凋亡。TRIM蛋白具有三元结构域结构,包括RING结构域、B-box结构域和coil -coil结构域,以及可变的c端结构域。RING结构域赋予E3连接酶活性,使TRIM蛋白泛素化靶蛋白,导致其被蛋白酶体或溶酶体降解,或改变其亚细胞定位或功能。
据报道,TRIM21在对抗腺病毒、鼻病毒、轮状病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的抗病毒反应中发挥重要作用。一方面,TRIM21激活了免疫信号,催化K63连锁多泛素化的形成,激活核因子κB (NF-κB)、激活蛋白1 (AP1)和干扰素调节因子(IRF3、IRF5和IRF7)。另一方面,TRIM21也针对病毒蛋白进行蛋白酶体降解。然而,TRIM21对IAV复制的影响尚不清楚。
病毒采用各种适应性突变策略来逃避宿主限制,大流行性流感是由重组或直接的宿主适应过程引起。宿主适应性突变已被鉴定在流感病毒生命周期的不同阶段。其先前有研究报道,M1中的R95K突变与病毒在雪貂中的空气传播有关。
2023年6月21日,浙江大学周继勇团队在PlosPathogens期刊发表了名为TRIM21restricts influenza A virus replication by ubiquitination-dependent degradationof M1的研究。作者证明TRIM21结合到M1的残基R95上,促进了M1蛋白 K242的K48泛素化,从而进行蛋白酶体依赖性降解,进一步抑制了H3、H5和H9 IAV的复制。同时,通过病毒拯救系统,进一步验证了M1蛋白的R95-to-K突变对屏蔽TRIM21介导的M1K242泛素化的作用至关重要,这有利于病毒的复制。
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文章要点
(1)通过IP-MS发现TRIM21与H9N2 的M1蛋白结合,并选择性地与不同甲型流感病毒亚型的M1蛋白结合
(2)经过序列对比、PyMOL软件以及点突变实验证实了H9N2 M1 R95残基是与TRIM21相互作用所必需的
(3)证明M1 R95残基是TRIM21介导M1的k48泛素化依赖性降解所必需的,并且对TRIM21介导的病毒复制限制至关重要。
(4)使用突变病毒(H9N2 WT、R95K、K242N、R95K/K242N)感染小鼠以及在小鼠肺中基因敲除TRIM21,证明TRIM21和M1的残基R95和K242对IAV在体内的复制至关重要。
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(5)对1918年至2022年间储存在GenBank数据库中的所有H1N1、H3N2、H5N1、H7N9和H9N2 IAV株的R95K突变比例分析,采用梯度稀释法将A549细胞与WT和重组H9N2病毒共感染,发现编码带有R95K突变的M1的转录本比编码带有R95的M1的转录本增加了约4倍,这表明带有M1R95K突变的H9N2病毒竞争性地抑制了带有M1 R95的H9N2病毒(野生型H9N2),成为优势传播病毒,说明M1 R95K突变是一种增强IAV宿主复制的宿主适应性突变。
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参考文献
Lin L, Wang X, Chen Z, Deng T, Yan Y, Dong W, Huang Y, Zhou J. TRIM21 restricts influenza A virus replication by ubiquitination-dependent degradation of M1. PLoS Pathog. 2023 Jun 21;19(6):e1011472. 
DOI: 10.1371/journal.ppat.1011472. Epub ahead of print. PMID: 37343022.
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