今日Nature：中科院团队揭示肠菌调节肠道免疫的新机制

Nature——[69.504]

① 饮食和菌群影响小鼠肠道的亚油酸（LA）异构体——共轭亚油酸（CLA）水平，CLA可诱导小肠CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）；② 敲除肠菌的LA异构酶，可降低悉生小鼠的CD4+CD8αα+IEL数量；③ 机制上，CLA能在CD4+ IEL中结合并激活转录因子HNF4γ，从而促进细胞表达IL-18受体1，IL-18通过作用于该受体下调转录因子ThPOK，从而促进CD4+CD8αα+ IEL的分化；④ CLA-HNF4γ轴控制抗感染黏膜免疫，其缺陷会加剧小鼠的肠道病原菌感染。

肠道菌群持续地将饮食中的成分转化为许多生物活性代谢物，从而在饮食对宿主的健康调控中发挥介导作用。Nature最新发表了中科院大学宋昕阳团队与哈佛医学院Dennis Kasper团队的合作研究，揭示了调控宿主肠道免疫的一种新的饮食-肠菌途径。该研究表明，特定肠菌可通过脂肪酸异构化作用，将饮食中的亚油酸转化为共轭亚油酸（CLA），CLA通过与肠道上皮内淋巴细胞（IEL）的转录因子HNF4γ作用，调节细胞内的IL-18信号，从而促进CD4+CD8αα+ IEL的发育，影响小鼠的肠道黏膜免疫。（@mildbreeze）

Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells

2023-06-28, doi: 10.1038/s41586-023-06265-4

European Heart Journal——[35.855]

① 纳入美国（n=4000）和欧洲（n=833）两个独立临床队列；② 源自肠道菌群的多种芳香族氨基酸衍生代谢产物与重大心血管不良事件风险（MACE）、全因死亡率相关，与传统风险因素无关；③ 关键的肠道微生物群衍生代谢产物包括：苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰甘氨酸，4-羟基苯乳酸产生的4-羟基苯甲酸和4-羟基马尿酸，吲哚产生的吲哚葡萄糖醛酸和硫酸吲哚酚，吲哚-3-丙酮酸产生的吲哚-3-乳酸和吲哚-3-乙酰谷氨酰胺及5-羟基吲哚-3乙酸。

European Heart Journal近期发表的文章，纳入美国（n=4000）和欧洲（n=833）两个独立临床队列评估肠道菌群衍生芳香族氨基酸代谢产物和心血管疾病发病率和死亡率的关系。确定了与心血管不良后果独立相关的由芳香族氨基酸产生的关键肠道微生物群代谢产物，因此将有助于集中研究与宿主心血管健康相关的肠道微生物代谢产物。（@章台柳）

Atlas of gut microbe-derived products from aromatic amino acids and risk of cardiovascular morbidity and mortality

2023-06-21, doi: 10.1093/eurheartj/ehad333

Circulation Research——[23.213]

① 微生物在婴幼儿时期相对变动，但在童年后期和成年期逐步稳定；② 肠道菌群与食源性营养素之间存在双边影响，且与生活环境及药物相关；③ 肠道菌群通过影响免疫、肠道屏障完整性、释放特定代谢物等影响心血管疾病；④ 肠道菌群代谢影响宿主体重、炎症、胰岛素稳态、高血压、脂代谢、肝硬化以及心血管疾病；⑤ 肠道菌群和病毒感染也会影响心血管疾病的发生；⑥ 建议未来研究更注重在观察性结果与机械性询问或临床实施相结合的转化。

心脏代谢性疾病是全世界内发病率和死亡率的主要原因，且共栖微生物群与心脏代谢性疾病的发生显著相关。本文综述了影响生命早期肠道菌群结构的因素，以及其相关改变如何影响宿主代谢，最后指出了现有方法和技术的局限性。（@Bingbing）

Gut Microbiota and Microbial Metabolism in Early Risk of Cardiometabolic Disease

2023-06-08, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.322055

Science Bulletin——[20.577]

① 肠道菌群生态失调与疾病相关，传统的菌群干预方法，包括饮食调整、运动 、益生元、益生菌、合生元、后生元和粪菌移植（FMT），但需精准营养提高其精确度和有效性；② 工程菌干预可能导致代谢负担增加、激活宿主免疫并引发副作用，需监测潜在风险；③ FMT和工程菌干预疾病，分别面临着长期安全风险，生物安全和环境安全风险；④ 肠道菌群与疾病因果关系研究的进步，与人工智能、多组学和合成生物学相结合，为菌群靶向干预治疗疾病带来希望。

随着我们对肠道菌群在疾病中重要性认识的不断提高，靶向肠道菌群的干预手段已从传统方法，包括饮食调整、运动、益生元、益生菌、合生元、后生元和粪菌移植等，逐渐拓展开发出利用基因工程构建工程菌作为治疗载体的新型干预方法。中科院北京生命科学研究院赵方庆教授团队在Science Bulletin发表最新观点性文章，概括了靶向肠道菌群的干预策略，提出通过肠道菌群靶向干预防治疾病的巨大潜力。（@RZN）

Gut microbiota-targeted interventions: from conventional approaches to genetic engineering

2023-05-22, doi: 10.1016/j.scib.2023.05.018

Cell Host and Microbe——[31.316]

① 使用TaxUMAP绘制1870例癌症患者因治疗引起的紊乱期菌群状态图谱，发现细菌密度和生物多样性正相关，但在液体粪便中负相关；② 抗生素治疗减少生物多样性，且该状态优势保持稳定，生物多样性与耐药性基因的数量成负相关；③ 某些克雷伯菌属与较低的肠道病原体引起的菌血症风险相关，与其他高危肠杆菌间存在竞争性相互作用；④ 基于分类的可视化方法，TaxUMAP可在大型临床菌群数据集中显示菌群状态，了解菌群对人体健康的影响。

Cell Host and Microbe近期发表的文章，开发出TaxUMAP——一种用于微生物组数据集的分类信息可视化工具。TaxUMAP绘制了患者微生物组状态图谱，有助于探索微生物组对健康的影响。同时发现，某些低菌血症风险相关的克雷伯菌与其他高风险肠道细菌之间具有竞争性相互作用。（@章台柳）

The TaxUMAP atlas: Efficient display of large clinical microbiome data reveals ecological competition in protection against bacteremia

2023-06-16, doi: 10.1016/j.chom.2023.05.027

Nature Communications——[17.694]

① 整合148个微生物基因组信息和98种药物的化学特性，开发出一种数据驱动法用于预测药物对体外微生物组影响的机器学习模型；② 该模型能较好预测体外新药与微生物互作，药物结构和微生物特征对菌群的影响；③ 该模型可大规模地确定药物与微生物互作的景观及模式，影响药物与微生物敏感性的决定因素；④ 在体内动物模型和临床试验中，该模型能预测药物诱导的微生物组生态失调；⑤ 该模型能在更大范围内证明，药物抗菌特性与其副作用相关。

先前多项研究发现药物会对肠道细菌产生负面影响，耗尽有益物种并造成不良反应，为了指导个性化药物治疗，需全面了解各种药物对肠道微生物组的影响。近日，特拉维夫大学研究人员及团队在Nature Communications发表最新研究，开发了一种数据驱动的方法，用于预测药物对人类微生物组的影响。系统地绘制了药物与人类肠道细菌间的大量相互作用，并证明药物的抗菌特性与其不良反应密切相关，值得关注。（@九卿臣）

A data-driven approach for predicting the impact of drugs on the human microbiome

2023-06-17, doi: 10.1038/s41467-023-39264-0

Nature Communications——[17.694]

① 跨膜蛋白反式高尔基体膜蛋白TVP23B缺乏的小鼠具有结肠炎易感性，这归因于肠上皮细胞缺乏TVP23B；② TVP23B对潘氏细胞的抗菌肽分泌和杯状细胞的粘液层形成必不可少，微生物组可穿透TVP23B缺陷小鼠的粘液层，定植组织；③ TVP23B与高尔基体蛋白YIPF6形成的复合物调节了高尔基体蛋白质组，两种蛋白的缺陷会导致调节肠道屏障功能所需的糖基化酶减少；④ TVP23B通过控制肠道糖基化，形成肠道粘蛋白层，最终维持宿主-微生物分离和体内肠道稳态。

肠道免疫的一个关键特征是动态肠道屏障，它通过充满抗菌肽的粘液凝胶将宿主与常驻和致病微生物群分开。Nature Communications近期发表的文章，使用正向遗传筛选策略，发现反式高尔基体膜蛋白TVP23B的突变，可赋予小鼠对化学诱导和感染性结肠炎的易感性，并对其作用机制进行探讨。（@章台柳）

Trans-Golgi protein TVP23B regulates host-microbe interactions via Paneth cell homeostasis and Goblet cell glycosylation

2023-06-20, doi: 10.1038/s41467-023-39398-1

Gut Microbes——[9.434]

① 通过生物信息学辅助功能注释，重新注释嗜粘蛋白阿克曼氏菌和活泼瘤胃球菌的核心代谢和发酵途径基因；② 重建的核心代谢途径与两种细菌在粘蛋白及其成分存在下的生长动力学和发酵曲线一致；③ 粘蛋白降解菌中不同的粘液降解酶组合可能使其利用不同的粘液来源底物，导致它们具有不同的代谢特征；④ 两种细菌的独特代谢特征导致宿主免疫细胞中代谢物受体水平和炎症信号的差异；⑤ 不同膳食摄入影响粘蛋白降解菌的丰度、代谢通量和肠道屏障完整性。

这是发表在Gut Microbes上的一份工作，作者发现NCBI PGAP、PathwayTools和ModelSEED三种注释管道对两种粘蛋白降解肠菌的基因注释不一致，因此他们结合InterPro DB、PATRIC DB，同时使用CAZy，MEROPS、SulfAtlas DBs和SWISS-MODEL对不一致或未注释的基因进行重新注释。鉴定的代谢和发酵途径通过体外培养得以验证，同时结合转录组测序，获得了两种粘蛋白降解菌在不同成分培养基中的不同代谢特征，不同培养基所产生的菌株代谢物对宿主免疫细胞的刺激也存在差异。在小鼠体内也发现，不同的膳食结构会显著调节粘蛋白降解菌丰度和宿主体内肠道黏膜反应。（@Johnson）

Genome-wide multi-omics analysis reveals the nutrient-dependent metabolic features of mucin-degrading gut bacteria

2023-06-12, doi: 10.1080/19490976.2023.2221811

PNAS——[12.779]

① 肥胖和肠炎患者体内的潘氏细胞异常，导致肠道菌群失调、粘膜屏障破坏及产琥珀酸盐的物种增殖，这与琥珀酸-肠簇细胞的炎症回路相关；② 肠簇细胞激活会触发2型免疫反应，降低潘氏细胞中抗菌肽的表达，进而加剧潘氏细胞缺陷，导致菌群失调和慢性炎症；③ 潘氏细胞通过维持菌群平衡，防止肠簇细胞不适当的激活和不利的菌群失调；④ 潘氏细胞和肠簇细胞的交叉对话，为针对宿主和菌群的组合疗法开辟了前景。

肠道菌群失衡与胃肠道内外的病理状况相关，其中肠道潘氏细胞调控肠道菌群稳态，但其功能障碍与菌群稳态失衡间的调控机制尚不清楚。近日，发表在PNAS上的这篇文章，发现潘氏细胞和肠簇细胞间的串扰导致肠粘膜失调和炎症，本研究为针对宿主和菌群的组合疗法开辟了前景。（@圆圈儿）

Cross talk between Paneth and tuft cells drives dysbiosis and inflammation in the gut mucosa

2023-06-12, doi: 10.1073/pnas.2219431120

PNAS——[12.779]

① 共生原生生物毛滴虫（T. mu）产生的琥珀酸盐可增加杯状细胞和潘氏细胞的数量并显著改变小肠的抗菌图谱；② 琥珀酸盐化学感应成分缺陷小鼠中，琥珀酸盐无法驱动小肠上皮重塑；③ 簇状细胞感知琥珀酸盐并诱导2型免疫应答及IL-13介导的小肠上皮重塑和抗菌肽（AMPs）产生；④ 2型免疫减少黏膜相关细菌的总数，并改变小肠菌群组成；⑤ 短期细菌失调导致肠腔内琥珀酸水平升高，从而激活簇状细胞并调节AMPs产生。

共生原生生物毛滴虫T. mu刺激化学感受簇状细胞，导致肠道2型免疫，簇状细胞表达琥珀酸受体SUCNR1，但该受体并不介导驱虫免疫及寄生虫的肠道定植，因此，簇状细胞感知琥珀酸的目的尚不清楚。近日，发表在PNAS上的这篇文章，发现共生毛滴虫产生的单一代谢物可显著改变肠道抗菌图谱，并表明簇状细胞利用SUCNR1和琥珀酸感应调节细菌稳态。（@圆圈儿）

Tuft cells mediate commensal remodeling of the small intestinal antimicrobial landscape

2023-05-30, doi: 10.1073/pnas.2216908120

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Sunflower，Rustypotatis，Jack Chen，阿当，Leo，DM