*仅供医学专业人士阅读参考
认知功能障碍是衰老的一大可怕之处，例如阿尔茨海默病等年龄相关疾病都会导致大脑功能的损伤，不过即使没有得这些疾病，衰老本身也伴随着认知能力的下降。
有什么方法能够在身体走向衰老的同时，保持住清醒的头脑呢？
今日，《自然·衰老》杂志刊登了一项来自加州大学科研团队的新成果，研究者们首次在非人灵长类动物中发现，一种长寿因子klotho能够显著改善衰老恒河猴的认知能力。有意思的是，通过外周低剂量给药就能够达到很好的效果，但高剂量治疗效果并不明显。
论文题图
klotho蛋白大家可能不太熟悉，它是内分泌成纤维细胞生长因子（FGF）受体复合物的重要组成部分，是FGF19/21/23等与受体结合的关键。
klotho的名字还有个非常有故事的起源，它来自希腊神话命运三女神之中负责编织命运的Clotho。由此也可见，klotho功能多样，在机体生理活动中有非常重要的角色。
有研究发现，klotho可以抑制氧化应激和炎症，从而减少内皮功能障碍和动脉粥样硬化，保护心肌细胞；还有研究发现，klotho与少突胶质细胞成熟和髓鞘发育有关；更重要的是，klotho与衰老之间也存在密不可分的关系，缺乏klotho的小鼠会表现出过早衰老表型，人体内也可见随着年龄增长的klotho水平降低。
在小鼠中，补充klotho或通过遗传手段使klotho过表达，能够显著改善小鼠的认知、减少神经病理学表现和降低阿尔茨海默病风险。
不过，这些成果能否转化到人类身上呢？在走进临床试验之前，我们可以从非人灵长类动物身上一窥究竟。
研究者首先制作了恒河猴来源的klotho，并在小鼠中进行了功能验证。如同预期，10μg/kg剂量给药4小时后，能显著观察到小鼠长时程增强（LTP）增加，在Y迷宫中表现工作记忆增强。这说明恒河猴源klotho具有生物活性且剂量合适。
小鼠记忆表现改善
研究者发现，这些小鼠在注射klotho 4小时之后，血清klotho水平增加了约6倍。为了在恒河猴中也达到类似的改善，研究者测试了从0.4-30μg/kg不等的剂量，发现10μg/kg即能满足要求，能够将klotho水平提升至基线的5倍，而且这个改变幅度与人类脐带血和成人血的klotho差异相近。
不同剂量klotho注射后4小时恒河猴的血清klotho水平
下一步实验在老年恒河猴中进行，恒河猴平均年龄21.78岁，约等于人类的65岁。治疗一段时间后，通过空间延迟记忆任务来测试恒河猴的认知能力。
实验方法
如同预期，恒河猴在注射klotho后，出现了明显的认知改善，且在2周内的多次测试持续存在。有意思的是，这种改善效果只存在于10μg/kg组，在20和30μg/kg组中竟然没有观察到显著性差异。
10μg/kg组认知水平显著改善
无论是在小鼠还是在恒河猴中，klotho治疗都表现出了相对长期的认知增强效果，时长远远超过klotho本身的半衰期，说明它存在对突触和大脑的有组织的持续影响。
由于klotho的作用多种多样，研究者猜测，高剂量的klotho有可能会带来对多系统不同的影响，从而导致不再改善认知。至于到底什么剂量才是最优的，还需要后续研究去测试。
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参考资料：
[1]Castner, S.A., Gupta, S., Wang, D. et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x
本文作者丨代丝雨