*仅供医学专业人士阅读参考
认知功能障碍是衰老的一大可怕之处,例如阿尔茨海默病等年龄相关疾病都会导致大脑功能的损伤,不过即使没有得这些疾病,衰老本身也伴随着认知能力的下降。
有什么方法能够在身体走向衰老的同时,保持住清醒的头脑呢?
今日,《自然·衰老》杂志刊登了一项来自加州大学科研团队的新成果,研究者们首次在非人灵长类动物中发现,一种长寿因子klotho能够显著改善衰老恒河猴的认知能力。有意思的是,通过外周低剂量给药就能够达到很好的效果,但高剂量治疗效果并不明显。
论文题图
klotho蛋白大家可能不太熟悉,它是内分泌成纤维细胞生长因子(FGF)受体复合物的重要组成部分,是FGF19/21/23等与受体结合的关键。
klotho的名字还有个非常有故事的起源,它来自希腊神话命运三女神之中负责编织命运的Clotho。由此也可见,klotho功能多样,在机体生理活动中有非常重要的角色。
有研究发现,klotho可以抑制氧化应激和炎症,从而减少内皮功能障碍和动脉粥样硬化,保护心肌细胞;还有研究发现,klotho与少突胶质细胞成熟和髓鞘发育有关;更重要的是,klotho与衰老之间也存在密不可分的关系,缺乏klotho的小鼠会表现出过早衰老表型,人体内也可见随着年龄增长的klotho水平降低。
在小鼠中,补充klotho或通过遗传手段使klotho过表达,能够显著改善小鼠的认知、减少神经病理学表现和降低阿尔茨海默病风险。
不过,这些成果能否转化到人类身上呢?在走进临床试验之前,我们可以从非人灵长类动物身上一窥究竟。
研究者首先制作了恒河猴来源的klotho,并在小鼠中进行了功能验证。如同预期,10μg/kg剂量给药4小时后,能显著观察到小鼠长时程增强(LTP)增加,在Y迷宫中表现工作记忆增强。这说明恒河猴源klotho具有生物活性且剂量合适。
小鼠记忆表现改善
研究者发现,这些小鼠在注射klotho 4小时之后,血清klotho水平增加了约6倍。为了在恒河猴中也达到类似的改善,研究者测试了从0.4-30μg/kg不等的剂量,发现10μg/kg即能满足要求,能够将klotho水平提升至基线的5倍,而且这个改变幅度与人类脐带血和成人血的klotho差异相近。
不同剂量klotho注射后4小时恒河猴的血清klotho水平
下一步实验在老年恒河猴中进行,恒河猴平均年龄21.78岁,约等于人类的65岁。治疗一段时间后,通过空间延迟记忆任务来测试恒河猴的认知能力。
实验方法
如同预期,恒河猴在注射klotho后,出现了明显的认知改善,且在2周内的多次测试持续存在。有意思的是,这种改善效果只存在于10μg/kg组,在20和30μg/kg组中竟然没有观察到显著性差异。
10μg/kg组认知水平显著改善
无论是在小鼠还是在恒河猴中,klotho治疗都表现出了相对长期的认知增强效果,时长远远超过klotho本身的半衰期,说明它存在对突触和大脑的有组织的持续影响。
由于klotho的作用多种多样,研究者猜测,高剂量的klotho有可能会带来对多系统不同的影响,从而导致不再改善认知。至于到底什么剂量才是最优的,还需要后续研究去测试。
☆星标奇点糕,关注前沿科技不迷路~~
参考资料:
[1]Castner, S.A., Gupta, S., Wang, D. et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x
本文作者丨代丝雨