可溶性环氧化物水解酶（sEH，EPHX2基因编码）是一种环氧脂肪酸代谢的关键酶，广泛分布于肝、肾、脑等众多器官中。大脑不能合成不饱和脂肪酸，主要来源于肝脏。不饱和脂肪酸花生四烯酸(AA)是细胞膜磷脂的重要组成成分，经过sEH代谢可产生环氧二十碳三烯酸(EETs，具有5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET和14,15-EET四个同形异构体）。敲除EPHX2或抑制EPHX2活性可减弱AD疾病模型中的疾病进程。
2023年7月3日深圳大学、广州琶洲实验室朱心红教授在Neuron杂志上发表文章揭示肝脏sEH酶双向调控AD疾病中Aβ形成和tau蛋白病变。
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肝脏sEH调节血浆中14,15- EET的水平
研究人员通过工具小鼠发现肝脏中sEH酶活性存在年龄相关性增加，在老年小鼠中增加更为显著，心脏、肝脏、肾等组织中并不出现这种年龄依赖性变化。相反的是，血浆中14,15-环氧二十碳三烯酸（14,15-EET）随着年龄增加其表达水平下降，这种年龄依赖性的下降也出现AD模型小鼠中。进一步检测到AD患者血浆中14,15-EET表达降低，表明肝脏sEH调节血浆中14,15- EET的水平。
图1：肝脏sEH调节血浆中14,15- EET的水平
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肝脏sEH双向调控AD疾病进程
通过多个工具小鼠特异性敲除AD模型小鼠肝脏EPHX2，可显著增加血浆中14,15-EET水平，运动皮层、内嗅皮层和海马脑区Aβ斑块沉积减少，分子实验也进一步证实皮层和海马脑区Aβ40和Aβ42蛋白水平降低。在新物体认知实验中特异性敲除肝脏EPHX2后AD模型小鼠花费更多的时间接触新物体，表明敲除肝脏EPHX2在AD模型小鼠中产生神经保护作用。
为进一步证实肝脏EPHX2介导AD疾病进程，研究人员在6月龄AD模型小鼠静脉注射rAAV2/8过表达EPHX2病毒，血浆中14,15-EET水平降低，海马脑区Aβ斑块沉积增多，tau蛋白磷酸化水平也增加，记忆和运动障碍也进一步加重。C端淀粉样前体蛋白APP在AD模型小鼠中下降，过表达EPHX2其水平增加，表明肝脏EPHX2在AD疾病进程中发挥重要作用。
图2：敲除肝脏sEH减缓AD疾病进程
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血浆14,15-EET进入大脑促进Aβ聚集
已有研究表明14,15-EET可诱导Aβ硝基化并促进脑内Aβ聚集，那么外周14,15-EET是否通过血脑屏障进入大脑促进AD进程。研究人员在小鼠颈内动脉注射重氢标记的14,15-EET后1分钟在大脑中被检测到，表明14,15-EET可通过血脑屏障。结构学实验表明14,15-EET可与Aβ发生结合。离体细胞实验证实14,15-EET呈剂量依赖性降低AD模型小鼠海马Aβ形成。
12月龄AD模型小鼠侧脑室注射14,15-EET一周后，大脑可溶性和非可溶性Aβ水平均降低，磷酸化Tau水平也降低，并能显著改善空间记忆障碍。此外，5月龄AD模型小鼠在注射敲低肝脏EPHX2病毒后，显著降低运动皮层和海马脑区的Aβ聚集，并改善认知功能障碍。
图3：敲低肝脏EPHX2减缓AD疾病进程
总结
本文发现肝脏sEH调控血浆14,15-EET水平，后者可进入大脑，直接与Aβ发生结合，影响其形成，表明AD疾病进程中肝脑轴的作用机制。
【参考文献】
Wu et al., Hepatic soluble epoxide hydrolase activity regulates cerebral Ab metabolism and the pathogenesis of Alzheimer’s disease in mice, Neuron (2023)，
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.06.002
文章中图片均来自于参考文献