杨晶教授：TDM指导下的多黏菌素B精准用药

编者按：多黏菌素B治疗窗口窄，且具有剂量限制性肾毒性。临床实践中，危重症患者的生理和病理改变可以影响多黏菌素B的药代动力学（PK）特征，完全基于经验的多黏菌素用药可能导致毒性增加、治疗失败和发生细菌耐药。因此，需要对患者进行治疗药物监测（TDM）以优化多黏菌素B的临床应用。在近日举行的第二十届抗感染药物临床药理学术会议、第八届细菌耐药监测大会和第七届北大医学感染论坛上，郑州大学第一附属医院药学部杨晶教授带来了《药师TDM指导下多黏菌素B精准用药》的精彩报告，现整理如下。

杨晶教授指出，抗菌药个体化治疗的全过程，是一个从经验性广谱治疗到个体化抗感染治疗的过程：在治疗初期可基于病原学证据、药敏实验、药物基因组学和药代动力学（PK）特征等进行药物选择（包括用法用量）；治疗中期需要基于有效性和安全性指标、TDM、进行药物调整或根据PK再选择；治疗末期则基于临床症状、有效性指标和微生物培养进行治疗降阶梯。在此过程中，TDM发挥了重要的临床指导作用。

危重症患者存在生理和病理状态改变、合并症复杂，个体间及个体内的PK变异性较大，影响表观分布容积（Vd）的因素有：全身炎症状态下“毛细血管渗透”导致间质空间扩张；静脉输液量的变化（亲水性抗菌药的Vd增大）；低蛋白血症（高蛋白结合型抗菌药物的Vd增加）；极端体型和药物理化性质等。影响药物清除率（CL）的因素则有：肾功能亢进，肾替代治疗（RRT）、体外膜肺氧合（ECMO）以及其他体外循环操作等。

多黏菌素B是一种浓度依赖性抗菌药，多黏菌素B的Vd较低，蛋白结合率（PB）为58%～98.4%；主要通过非肾脏途径进行清除，临床应用需注意长时间的高暴露与神经毒性和肾毒性相关，因此需要强调进行TDM指导用药。《多黏菌素合理应用国际共识指南（2019）》[1]建议对黏菌素和多黏菌素B进行TDM，推荐二者的靶值为稳态时24小时血浆药时曲线下面积（AUCss,24h）分别达到50 mg·h/L和50～100 mg·h/L，即稳态时平均血药浓度（Css,avg）达到2 mg/L和2～4 mg/L。通常采用液相色谱串联质谱法（LC–MS/MS）进行TDM。

目前国内已上市的多黏菌素类包括硫酸多黏菌素B、硫酸黏菌素（多黏菌素E）、甲磺酸多黏菌素E。

多黏菌素B和多黏菌素E的化学结构主要差异是七肽环上第6位氨基酸，前者为苯丙氨酸（D-Phe），后者为是亮氨酸（D-Leu）。

甲磺酸多黏菌素E（CMS）为无活性前体药，给药后需转化成活性基质（CBA）黏菌素E，且转化率很低，一个正常肾脏的转化率不超过20%～25%。

硫酸多黏菌素B则由硫酸盐混合物构成，包括多黏菌素B1、B2、B3和异亮氨酸B1，分别约占混合物的73.5%、13.7%、4.2%和8.6%。

硫酸多黏菌素B的单位换算：1 mg＝1万单位（U）。

甲磺酸多黏菌素E的单位换算：100万U≈80 mg CMS≈33 mg CBA。

硫酸多黏菌素B的用法用量：负荷剂量为2.0～2.5 mg/kg（2万～2.5万IU/kg），输注时间大于1 h（国内50万～100万U/d bid）；维持剂量为1.25～1.5 mg/kg（1.25万～1.5万），bid，输注时间大于1 h；肾功能异常以及持续肾脏替代治疗（CRRT）无需调整剂量。

甲磺酸多黏菌素E的用法用量：负荷剂量为300 mg CBA（约900万IU），输注0.5～1 h；维持剂量为每日300～360 mg CBA（约900万～1090万IU），分两次，每次输注0.5～1 h；肾功能异常患者需根据CL进行剂量调整，CRRT患者需达到目标平均稳态浓度2 mg/L（440 mg/d，q12h）。

肾毒性：发生率约20%，最早用药后2天出现，治疗15天后容易发生；与剂量相关，可逆。CMS为前体药物、消除缓慢，故肾毒性大于多黏菌素B。

神经毒性：发生率约7.3%，通常给药后5天内发生。

皮肤色素沉着：多黏菌素B发生率8%，通常在用药后7～14天内出现。

其他不良反应包括皮疹、药物热、注射肌肉痛、呼吸抑制等。

考虑到药物不良反应（ADR），应在治疗前进行肾功能基线检查，治疗期间监测肾功能和血药浓度；避免同时使用肾毒性、筒箭毒类肌肉松弛剂和其他神经毒性药物（乙醚、筒箭毒碱、琥珀酰胆碱、加拉明、十甲季胺和柠檬酸钠）。

LC–MS/MS通常用于测定多黏菌素B的药物浓度，郑州大学第一附属医院药学部团队开发了一种简单而稳健的LC–MS/MS，以检测血浆、脑脊液的多黏菌素B1和B2浓度，成功用于药物PK分析和TDM[2]。既往文献报道甲磺酸多黏菌素E和多黏菌素B的急性肾损伤（AKI）发生率为75.0%和46.1%[3-4]，而本院统计多黏菌素B的AKI发生率仅为29.0%，不同RIFEL分级AKI的发生率均低于历史对照。

一项多黏菌素B国际多中心前瞻性群体PK研究认为，肌酐清除率（CrCL）是影响多黏菌素B清除的协变量之一，从PK/PD角度不建议CrCL降低的患者调整多黏菌素B的剂量；但其中13例持续静脉－静脉血液透析滤过（CVVHDF）患者的清除率显著高于非CVVHDF患者，因此可能需要更高的维持剂量[5]。

另一项对53例接受多黏菌素B治疗的连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）患者的PK分析发现，CVVH期间多黏菌素B的AUCss,24h显著低于未行CVVH时（27.94 ± 10.92 mg·h/L vs. 77.89 ± 35.66 mg·h/L，P=1.65×10-8）[6]。此外，一项分析2名儿童患者的CRRT期间和停止CRRT期间的药物暴露（AUCss,12h）的研究发现，这2例患儿分别有41%和51%的多黏菌素B在CRRT期间被清除[7]。这些数据表明，RRT患者的多黏菌素B清除率较高，临床使用时应当结合TDM等数据进行剂量调整。

国内外的研究报道提示，重症患者ECMO并不会影响多黏菌素B的PK，但患者的肌酐清除率会影响多黏菌素B的清除率，需要基于患者的肌酐清除率和病原学MIC值进行剂量调整[8-9]。

肥胖患者（BMI＞30）建议按照ABW（校正体重）给药，给药剂量应小于250 mg/d。

多黏菌素B国际多中心前瞻性群体PK研究则发现，在45～90 kg体重范围内，固定的负荷和维持剂量（75 mg/100 mg）似乎比基于体重的给药方案更合适[5]。

一项纳入19例儿童患者的PK/PD分析发现，多黏菌素B在儿童患者体内清除率高于成年人，导致药物在体内的暴露量偏低，当药敏试验MIC≤0.5 mg/L时，建议多黏菌素B剂量为每日2.0～3.0 mg/kg[10]。

一项真实世界研究纳入393例碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO或CR-GNB）患者，分析多黏菌素B暴露量与肾毒性及临床疗效的相关性，结果显示，AUCss,24h＞100 mg·h/L是预测AKI 发生的显著影响因子（P＜0.001）；AUCss,24h≥50 mg·h/L与临床有效独立相关（P＜0.001），表明对接受多黏菌素B治疗的CRO感染患者进行TDM可用于指导预后和安全性评估[11]。

郑州大学第一附属医院孙同文教授团队领衔开展的前瞻性多中心随机对照PMB-CROS研究，将TDM用于指导大剂量（HD）或低剂量（LD）多黏菌素B治疗CRO脓毒症患者，结果发现HD组相较LD组的AUC达标率更高，180天存活率更高；而且多黏菌素B血药浓度的升高与肾毒性增加密切相关，进行血药浓度监测对预防急性肾损伤有重要意义[12]。

Roland Nau等[13]总结抗菌药物鞘内给药的经验：（1）脑室引流：应该钳住15～60 min，以使药物在整个脑脊液达到平衡；（2）剂量和间隔：应该根据脑脊液抗菌药物浓度调整到MIC的10～20倍；脑室引流的每日输出量；（3）周期：对于无并发症的病例，在脑脊液培养无菌后48～72 h停止鞘内给药；脑脊液培养反复阳性者，在最后一次脑脊液培养阳性后继续治疗10～14 d。

然而，临床中仍需注意以下问题：（1）脑室，基底池，蛛网膜下腔等脑脊液腔容积是可变的；（2）大量输液导致的全身液体变化；（3）给药部位的差异；（4）是否存在其他病理因素，如脑积水、脑室出血、脑肿瘤等。

《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》[14]建议多黏菌素B治疗通过引流管注射时，需夹管15～60 min，甚至有研究建议夹管2 h，引流液浑浊易堵塞导管时，可在不夹管情况下抬高引流管2h后恢复注药前位置；并每天或隔天送检脑脊液培养，脑脊液培养最后一次阳性后10～14 d 停药；此外，联合糖皮质激素应用可能减少局部化学性炎症，但缺乏相关资料。

杨晶教授最后总结了一般人群及肾功能不全、CRRT、肥胖、儿童、老年人、ECMO、肾移植、囊性纤维化等特殊人群的多黏菌素B用药经验（见下图），强调在TDM指导下实现不同人群的多黏菌素B精准用药；并分享了郑州大学第一附属医院药学部精准用药检测中心基于检测体系的科研工作成果，在精准医学研究临床应用转化平台中，进行回顾性或前瞻性的临床研究，为临床提供更多个体化用药建议。

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郑州大学第一附属医院药学部

博士、副主任药师 、博士研究生导师

研究方向：个体化药学

郑大一附院药学部 精准用药检测中心负责人

中华医学会临床药学分会全国优秀临床药师 

河南省卫生健康委员会中青年学科带头人

中国药理学会治疗药物监测专委会委员

中国老年医学会共病精准诊疗分会常务委员

海峡两岸医药卫生交流协会医院药学专委会青委

河南省药理学会麻醉药理学专委会副主任委员

河南省药学会科普专业委员会委员

主持国家重点研发计划课题1项，国自然项目及省厅级项目5项

近三年以第一作者或通讯作者发表SCI论文23篇，中文核心期刊9篇

《感染医线》整理/杨晶教授校审